超说明书睾酮治疗与男性更高的长期心血管风险相关

《eBioMedicine》：Off-label testosterone therapy is associated with higher long-term cardiovascular risk in men

　　

背景：睾酮治疗（Testosterone Therapy, TT）在经典性腺功能减退之外的应用日益增多，但在这一背景下的长期心血管安全性仍不确定。研究人员评估了在无性腺功能减退证据的情况下启动TT是否比在有性腺功能减退证据的情况下启动TT与更高的长期心血管风险相关。
方法：在这项全球回顾性真实世界队列研究中，研究人员从123个医疗机构的二次、去标识化结构化电子健康记录（EHR）数据中识别了年龄在30-75岁之间启动TT的男性。预设的3年指数前洗脱期排除了既往TT及主要心血管/血栓栓塞事件。将无性腺功能减退证据情况下启动TT的男性与有性腺功能减退证据者进行1:1倾向性评分匹配。主要结局为主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）；次要结局包括全因死亡率、心肌梗死、缺血性卒中、心脏骤停和心力衰竭。急性阑尾炎作为阴性对照结局。
结果：在358,957名TT启动者中，127,152人（35.4%）无性腺功能减退证据。匹配后，113,554对受试者被随访长达10年。无性腺功能减退证据的TT与更高的MACE风险（16.53% vs 11.83%；HR 1.51, 1.45–1.56）和全因死亡率（HR 1.90, 1.79–2.00）相关，缺血性卒中（HR 1.23, 1.14–1.33）、心脏骤停（HR 1.41, 1.23–1.61）和心力衰竭（HR 1.32, 1.26–1.39）的风险也更高。按种族分层的估计值方向一致但幅度不同。
解释：TT的心血管安全性似乎具有背景依赖性，当在无性腺功能减退证据的情况下启动治疗时，其安全性较差，且在种族/族裔间存在临床相关的异质性，这支持基于生物学信息的处方决策和心血管风险监测。
资助：德意志研究联合会、石勒苏益格-荷尔斯泰因卓越讲席计划及斯德哥尔摩地区。

**论文解读：超说明书睾酮治疗与男性长期心血管风险的关系**

**研究背景与问题**
睾酮缺乏在老年男性中常见，常表现为性症状、疲劳和体成分变化，且低循环睾酮水平与不良心脏代谢特征及高长期死亡率相关，但睾酮是健康标志物还是血管健康的可调节风险因素尚存争议。睾酮治疗（Testosterone Therapy, TT）可改善确诊性腺功能减退男性的部分症状和生理参数，现行指南主要推荐在持续低睾酮水平的男性中使用。然而，TT在当代男性健康中争议激烈：一方面，生理性替代可能改善代谢健康并降低未来心血管风险；另一方面，TT可能通过红细胞增多症和血压改变等机制增加风险，尤其是在合并多种心脏代谢疾病的中老年男性中。尽管有明确的“标签内”指南框架，过去二十年TT的实际应用显著扩展，且处方模式越来越多地超出经典器质性性腺功能减退，相当一部分TT启动可能缺乏生化性腺功能减退证据。近期随机试验（如TRAVERSE试验）在确诊性腺功能减退且基线心血管风险升高的男性中显示TT对主要不良心血管事件（MACE）非劣效于安慰剂，但试验环境具有选择性，无法完全反映处方缺乏指南指征的真实世界模式。由于伦理原因，将无生化缺乏证据的男性随机分配至长期睾酮暴露难以实现，因此利用大规模纵向临床数据集评估真实世界长期心血管安全性是务实方法。关键问题在于：在常规护理中接受TT的男性，其心血管风险是否因性腺功能减退状态而异？既往观察性研究多比较TT使用者与非使用者，未可靠区分有无性腺功能减退，且长期随访及种族作为风险修饰因素的作用仍未充分探索。本研究旨在采用大规模全球多机构新用TT者队列，比较有或无性腺功能减退证据的男性，评估长达10年的长期MACE、死亡率及相关终点，并探讨种族/族裔和基线血细胞比容（Haematocrit, Hct）的异质性。论文发表在《eBioMedicine》。

**主要技术方法**
本研究采用全球回顾性队列设计，数据来源于TriNetX全球协作网络的二次、去标识化结构化电子健康记录（EHR），涵盖北美、南美、欧洲、中东、非洲及亚太地区的123个医疗组织。研究对象为30-75岁启动TT的男性，预设3年洗脱期排除既往TT及主要心血管/血栓栓塞事件。通过1:1倾向性评分匹配（Propensity-Score Matching, PSM）比较无性腺功能减退证据（超说明书模式）与有证据的TT启动者，并使用Cox比例风险模型评估结局。主要结局为MACE（复合终点：心肌梗死、缺血性卒中、心脏骤停或全因死亡），次要结局包括各组分及心力衰竭等。预设敏感性分析包括90天洗脱、实验室锚定分析（限制有睾酮测量者）、种族/族裔分层及基线Hct分层分析。急性阑尾炎作为阴性对照结局。

**研究结果**
**睾酮治疗使用模式与长期心血管结局**
在匹配前，358,957名TT启动者中，127,152人（35.4%）无性腺功能减退证据。匹配后，113,554对受试者平衡良好。无性腺功能减退证据的TT与10年MACE绝对风险升高相关（16.53% vs 11.83%；HR 1.508, 95% CI 1.455–1.564），全因死亡率亦显著升高（10.71% vs 5.99%；HR 1.895, 95% CI 1.795–2.000）。缺血性卒中（HR 1.232, 95% CI 1.144–1.327）、心脏骤停（HR 1.408, 95% CI 1.230–1.612）和心力衰竭（HR 1.321, 95% CI 1.259–1.386）风险均升高。心肌梗死仅在10年分析中显示边缘显著（HR 1.095, 95% CI 1.024–1.171），但90天敏感性分析中无关联。肺栓塞在10年分析中显著（HR 1.146, 95% CI 1.052–1.248），但敏感性分析不显著。阴性对照急性阑尾炎无关联（HR 0.877, 95% CI 0.744–1.035）。实验室锚定敏感性分析中，无性腺功能减退证据的TT仍与更高MACE风险相关（HR 1.52, 95% CI 1.35–1.71）。排除糖尿病患者的敏感性分析结果一致。在基线Hct >50%（vs 41-50%）的无性腺功能减退证据TT男性中，MACE（HR 1.120, 95% CI 1.002–1.251）和心肌梗死（HR 1.267, 95% CI 1.046–1.536）风险轻微升高。

**种族/族裔亚组分析显示心血管风险的显著变异**
种族/族裔分层匹配后，风险幅度存在显著异质性。亚洲男性MACE风险最高（HR 2.391），其次为白人（HR 1.494）、西班牙裔/拉丁裔（HR 1.488）和黑人/非裔美国人（HR 1.307）。心肌梗死风险在亚洲男性中显著升高（HR 2.377），而其他种族不显著。缺血性卒中仅在白人中显著（HR 1.256），其他种族呈升高趋势但未达统计学意义。心力衰竭风险在多数种族中升高，尤其黑人（HR 1.477）和亚洲男性（HR 2.106）。阴性对照在各亚组中均无关联。区域限制性敏感性分析（美国、拉丁美洲、亚太）方向一致。

**讨论与结论**
本研究发现三个核心信号：第一，超说明书TT使用（无性腺功能减退诊断）频率高，约占所有TT处方的三分之一；第二，与有性腺功能减退证据的TT相比，无证据者长期MACE、脑血管事件、心力衰竭、心脏骤停和全因死亡风险持续升高；第三，种族/族裔分层显示风险差异显著，提示TT相关心血管风险并非均匀分布，而是取决于治疗启动的生物和诊断背景。研究结果支持现行指南对TT限于生化确认性腺功能减退男性的推荐，并强调在处方前需进行基于指南的诊断评估及随访中的心血管风险监测。研究局限性包括残余混杂、性腺功能减退分类不完善、治疗剂量和持续时间不可靠等，但通过活性对照、新用药者设计、倾向性评分匹配及多种敏感性分析，增强了因果推断的可信度。结论部分翻译如下：
**结论**：TT的心血管安全性似乎依赖于治疗启动的临床和生物学背景。在严格监测下，试验证据对精心挑选的确诊性腺功能减退男性最为可靠；而本研究发现，在常规实践中无性腺功能减退证据的情况下启动治疗，结局可能较差。这些结果支持在治疗前进行仔细诊断评估、随访中密切评估心血管风险，以及进一步研究可能解释患者间风险差异的机制。