《Frontiers in Neuroscience》：How diet therapy affects obesity-associated depressive symptoms: from mechanism to therapeutics
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肥胖是21世纪极具挑战性的公共卫生危机，其加重抑郁症状的临床效应正受到日益广泛的关注。传统治疗模式常将两类疾病割裂管理，但现有研究证据表明，肥胖与抑郁症状在代谢、行为及心理健康层面存在复杂的互作网络，而膳食模式被证实是该网络中调控代谢与心理通路的关键上游因素。
肥胖是21世纪极具挑战性的公共卫生危机，其加重抑郁症状的临床效应正受到日益广泛的关注。传统治疗模式常将两类疾病割裂管理，但现有研究证据表明，肥胖与抑郁症状在代谢、行为及心理健康层面存在复杂的互作网络，而膳食模式被证实是该网络中调控代谢与心理通路的关键上游因素。目前饮食影响肥胖及抑郁症状的具体分子机制尚未完全阐明。本叙事性综述系统解析了饮食、肥胖与抑郁症状之间的分子关联，涵盖脂肪组织炎症、肠-脑轴、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、胰岛素与脑源性神经营养因子（BDNF）水平及神经可塑性等核心通路。研究人员进一步探讨了限能量饮食、间歇性禁食、生酮饮食、低升糖指数（GI）饮食、植物性饮食、地中海饮食、终止高血压膳食疗法（DASH）等不同饮食模式在调节代谢同时改善精神健康的可能通路与效应。本综述旨在为临床实践中精准营养及个性化、可持续饮食疗法的应用提供科学依据，提升对肥胖患者抑郁症状的认知并优化治疗策略。
1 引言
全球生活方式的转变推动肥胖成为重大公共卫生挑战，预计2030年全球肥胖人群将达约10亿，带来沉重卫生经济负担。肥胖常与胰岛素抵抗、2型糖尿病、冠心病、卒中等疾病共存，抑郁是其重要的精神健康并发症。体质指数（BMI）≥30 kg/m2的人群抑郁发病风险较BMI正常人群升高约55%，且BMI升高与抑郁效应量呈正相关，二者双向关联的独立性已得到meta分析验证。遗传学研究进一步发现FTO、NEGR1、DCC等易感基因位点在肥胖与抑郁患者中重叠，为两类疾病的病理生理关联提供了遗传学基础。传统内分泌科与精神科的分科诊疗模式易忽视二者的共享病理机制，影响治疗效果。现有抗肥胖药物如奥利司他、司美格鲁肽可能引发胃肠功能紊乱、胰腺炎等不良反应，常用抗抑郁药如帕罗西汀、艾司西酞普兰可能导致代谢紊乱及神经精神症状。饮食疗法因作用温和、接受度高、长期适用性强，且可同时调控代谢与心身通路，受到广泛关注。饮食是人体与外界环境物质交换的主要媒介，除供能外还可影响炎症状态、内分泌信号、微生物生态及神经可塑性等生理过程，通过合理选配食物可同步调节代谢与心身通路，这为理解肥胖相关性抑郁症状提供了“饮食敏感性代谢-精神障碍共病”的新视角。既往综述虽分别探讨了各类膳食模式对代谢与精神健康的影响，但尚未系统分析饮食、肥胖与抑郁症状涉及的神经-代谢-免疫网络机制，也未对不同饮食疗法的差异进行比较。本综述整合现有实验与临床证据，解析各类饮食疗法与肥胖、抑郁症状的关联及背后的代谢-心理耦合机制，阐明饮食疗法调控神经-代谢-免疫网络的机制基础，为临床应用与未来研究方向提供理论支撑。
2 肥胖加重抑郁症状的病理机制
肥胖是以脂肪过度堆积、系统性炎症及内分泌紊乱为核心特征的常见代谢性疾病，其病理生理机制涉及持续正能量平衡、代谢与神经内分泌信号通路失调，叠加遗传易感性、激素紊乱及行为因素的共同作用。以高饱和脂肪、高精制碳水化合物、低膳食纤维为特征的主流西方膳食模式是肥胖流行的主要驱动因素，该模式可绕过饱腹感信号，过度激活大脑边缘系统奖赏通路，诱发慢性炎症与食欲失调，形成能量过剩的恶性循环，最终导致体脂率病理性升高。肥胖加重抑郁症状的核心分子机制涉及以下五个方面：
2.1 脂肪组织炎症
肥胖个体脂肪细胞增大伴随微环境重塑，机械应力升高导致脂质相关巨噬细胞（LAMs）等免疫细胞浸润，促进烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等促炎因子分泌。这些外周炎症信号可通过破坏血脑屏障、迷走神经传入信号及外周免疫细胞浸润等途径传递至大脑，激活小胶质细胞及吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）通路。神经炎症触发后，活化的小胶质细胞进一步产生促炎细胞因子，损伤五羟色胺能与多巴胺能神经传递，抑制海马神经发生，促进谷氨酸兴奋性毒性，共同介导抑郁症状的发生。小鼠腹腔注射TNF-α可升高伏隔核多巴胺与5-羟色胺（5-HT）代谢，降低脑刺激奖赏效应，诱导抑郁相关的快感缺失；非甾体抗炎药及细胞因子抑制剂可部分逆转抑郁状态，进一步支持了该机制。
2.2 胰岛素抵抗（IR）
IR是肥胖的常见病理生理状态。胰岛素可穿过血脑屏障，通过调节突触囊膜上兴奋性与抑制性受体水平，调控突触受体表达与功能，进而调节突触可塑性及神经通路功能。具体而言，胰岛素可调节兴奋性突触上AMPA受体、NMDA受体及抑制性突触上GABA-A受体的表达与膜转运，调控对情绪调节与认知功能至关重要的突触兴奋性与可塑性。胰岛素受体信号缺陷与BDNF表达降低及下游PI3K/Akt通路活化受损相关，该通路是神经元存活与突触可塑性的关键介质，参与抑郁的病理生理过程。大鼠海马CA1区IR可显著减弱外源性胰岛素刺激下的胰岛素受体磷酸化，同时降低突触足蛋白（synaptopodin）表达，该蛋白是棘器形成与突触可塑性的必需蛋白，最终导致该区长时程增强受损，破坏参与应激调节与情绪控制的海马环路，干扰食欲控制、应激反应与情绪调节。
2.3 肠-脑轴紊乱
慢性炎症与肠道菌群组成改变密切相关，二者共同放大系统性炎症并促进抑郁发生。肥胖与抑郁均伴随双歧杆菌属、乳酸杆菌属、阿克曼氏菌属（Akkermansia）等特定菌群比例下降的肠道菌群失调。肠道菌群变化可影响短链脂肪酸（SCFAs）生成及色氨酸吸收，进而改变神经、脂肪等多组织的炎症状态，调节脑肠肽分泌与迷走神经信号，最终影响宿主代谢与脑功能。SCFAs可显著影响瘦素表达，瘦素穿过血脑屏障作用于下丘脑调控食欲；同时瘦素作用于海马等区域调节突触可塑性，缩短小鼠强迫游泳试验中的抑郁样行为时长，提示肠道菌群生态改变是连接饮食、代谢与情绪状态的关键机制。
2.4 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能失调
HPA轴是调控糖皮质激素合成的核心系统，肥胖与抑郁患者均存在HPA轴功能亢进，表现为促肾上腺皮质激素（ACTH）水平异常及对地塞米松抑制试验反应改变。高脂饮食诱导的小鼠肥胖模型同时存在慢性应激状态，HPA轴功能亢进导致糖皮质激素水平过高，进一步促进内脏脂肪沉积与IR，同时引起海马树突萎缩、神经元丢失及突触损伤，导致情绪障碍。此外，HPA轴功能失调可诱导中枢5-HT与多巴胺系统异常改变，引发抑郁状态；持续的HPA轴激活与慢性糖皮质激素暴露还可通过抑制BDNF表达损伤神经元可塑性。
2.5 脑源性神经营养因子（BDNF）水平降低
BDNF由神经元及内皮细胞等产生，支持海马神经发生与突触维持。BDNF水平降低导致的突触可塑性受损与神经元再生减少，是连接肥胖与中枢神经系统功能障碍及抑郁症状的关键机制。低BDNF水平可抑制其下游效应蛋白的表达与磷酸化，导致海马树突棘密度降低、长时程增强减弱，损害学习认知功能。肥胖相关的氧化应激伴随大量活性氧（ROS）生成，增加DNA损伤并进一步降低BDNF水平，这些代谢扰动可能是情绪障碍的重要诱因。
3 饮食疗法对肥胖及抑郁症状的影响
现代饮食疗法是基于营养学的干预策略，通过调整个体膳食的数量与质量以促进健康。现有实验与临床证据显示，各类常见饮食干预对肥胖相关性抑郁症状具有潜在改善效应：
3.1 限能量饮食
限能量饮食是研究最广泛的饮食干预方式，通常将个体能量摄入降低30%以上，同时保证蛋白质、维生素、矿物质及水的正常摄入。该饮食模式是肥胖干预的核心手段，可显著重塑脂肪分布并调整空腹胰岛素水平。一项纳入439名受试者的12个月随机对照试验（RCT）显示，饮食干预组简明症状量表-18（BSI-18）抑郁评分较对照组显著降低（干预组评分降低1.7，对照组升高0.7，p=0.03）。临床中常将其与益生元、运动疗法联合，进一步减轻脂肪细胞肥大、改善胰岛素敏感性，同时促进内啡肽释放、降低氧化应激、调节5-羟色胺代谢，改善神经精神症状。但严格限能量可能使机体处于应激状态，过高的糖皮质激素水平可导致神经元损伤并诱发抑郁；也有临床研究报道长期严格限能量后受试者抑郁评分升高，伴疲劳与主观警觉性下降。不同研究中能量限制的程度与时长存在差异，且常联合不同疗法或补充剂，结果的异质性提示需优化限能量策略以降低抑郁风险。
3.2 间歇性禁食
间歇性禁食通过调控进食时间而非单纯减少热量摄入诱导代谢适应，包括5:2间歇性禁食（每周5天正常进食、2天限能量）及限时进食（每日在8小时等特定时间窗内进食，其余16小时禁食）。研究显示该模式可降低胰岛素水平、血压、炎症标志物及血脂，助力减重并改善代谢健康。规律间歇性禁食有助于恢复皮质醇节律，重建HPA轴平衡以减轻慢性应激。动物研究发现限时进食可升高海马BDNF表达，促进酮体生成，增强自噬，降低氧化应激生物标志物丙二醛水平，调节昼夜节律基因表达以保护神经功能并改善情绪。但也有研究认为其获益主要源于能量限制，疗效仍需进一步验证。
3.3 生酮饮食（KD）
KD为低碳水化合物、高脂肪饮食，经典KD脂肪:蛋白质:碳水化合物比例为4:1，推荐蛋白质摄入量低于1 g/kg体重。近年发展的中链甘油三酯饮食、改良阿特金斯饮食等提高了蛋白质占比，通过诱导代谢从碳水化合物利用转向脂肪分解产生的酮体，改善代谢并减轻体重。目前探究KD抗抑郁机制的高质量RCT仍有限，动物研究显示KD可通过增强线粒体生物发生、减少ROS生成、上调BDNF表达、促进神经元长时程增强、减轻神经炎症反应，以及通过赖氨酸乙酰化与β-羟基丁酰化改变蛋白质翻译后修饰等多途径调节代谢并改善抑郁症状。KD预处理可减少脂多糖（LPS）诱导的血液与脑组织促炎因子释放；KD产生的β-羟基丁酸（BHB）可升高脑内γ-氨基丁酸（GABA）水平及GABA/谷氨酸比值。一项纳入415名受试者的RCT显示，干预6个月后KD组抑郁焦虑压力量表-21（DASS-21）评分显著低于对照组（平均评分差=-2.0；95%CI：-3.8至-0.2；p=0.033）。但近期研究发现将KD治疗患者的粪便菌群移植至小鼠可诱导焦虑样行为，提示其分子生物学机制仍需深入探索。
3.4 低升糖指数（GI）饮食
低GI饮食强调摄入全谷物、豆类等低GI食物，限制精制碳水化合物、添加糖等高GI食物，以降低餐后血糖反应。高GI饮食可升高皮质醇分泌，诱发肥胖；低GI饮食则通过延缓胃排空、增加饱腹感、稳定血糖水平、减少饥饿相关激素波动调控体重。临床研究发现高GI与低GI饮食组的流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）评分存在显著差异（校正最小二乘均值差为0.76，SE=0.31，p=0.02）。另有研究显示低GI饮食可显著降低患者血液中丙二醛（MDA）、对氧磷酶-1（PON-1）、总抗氧化状态（TAS）、总氧化状态（TOS）等氧化应激标志物水平，降低抑郁量表评分，这可能与抑制血糖波动对神经递质合成、组织炎症及氧化应激的调控有关。临床研究显示其效应与限能量饮食相似，但部分研究对碳水化合物以外营养素的评估不足，且不同研究对低GI的界定值存在差异。
3.5 植物性饮食
植物性饮食以植物性食物为主要构成，根据健康植物性食物、不健康植物性食物及动物性食物的食用频率计算饮食指数，健康植物性食物摄入频率越高指数越高。健康植物性食物能量密度低、膳食纤维含量高，有助于体重管理。一项纳入1949名中老年人群的横断面研究显示，植物性饮食依从性越高，CES-D评估的抑郁症状越少（β=-0.095，95%CI：-0.154至-0.036；p=0.002）。这可能与该类食物富含抗氧化剂与多酚类物质有关，苹果、洋葱等食物中的膳食多酚即使小剂量也可减少单胺类神经递质的过度降解，发挥抗抑郁活性。豆类与坚果富含色氨酸，可调控5-羟色胺合成以抑制抑郁症状发生；植物性食物中丰富的膳食纤维可被肠道菌群代谢为SCFAs，调节免疫细胞功能、增强肠道屏障完整性、改善肠道菌群组成，从而减少内毒素移位与系统性炎症。需注意植物性饮食无需完全素食，不均衡的植物性饮食可能影响神经功能，部分研究发现素食者抑郁风险较高，可能与维生素B12、铁、ω-3脂肪酸等营养素缺乏相关，因此健康植物性饮食可适当纳入蛋类、鱼类等食物。
3.6 地中海饮食
地中海饮食富含水果、蔬菜、坚果、豆类及全谷物，低脂低碳水化合物，加工食品占比极低。该模式富含抗氧化剂、多酚类化合物、ω-3脂肪酸及膳食纤维，可抑制核因子κB（NF-κB）等促炎信号通路，减少肠道与内环境中促炎细胞因子生成，改善代谢与精神状态。多项RCT显示地中海饮食可增加饱腹感、改善胰岛素敏感性、调节肠道菌群，有效减少内脏脂肪堆积并促进减重。大型RCT证实高依从性地中海饮食可显著降低受试者抑郁症状，近期比较研究提示其对抑郁量表评分的降低效应优于生酮饮食。地中海饮食可通过膳食纤维改善肠道菌群组成，提高粪杆菌属、真杆菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属的比例，这些细菌产生的SCFAs可通过抑制组蛋白去乙酰化酶保护大脑并调节炎症，诱导调节性T细胞发育，产生抗抑郁效应。地中海饮食的代表性成分橄榄油具有抗氧化特性，可提高Δ-9去饱和酶活性，维持神经元细胞膜稳态，减少炎性因子对内皮细胞BDNF分泌的干扰。此外，地中海饮食富含维生素B6、B12及叶酸，这些是膳食色氨酸转化为5-羟色胺及其他单胺类神经递质的必需辅因子，可能贡献其潜在抗抑郁效应。
3.7 终止高血压膳食疗法（DASH）
DASH饮食最初用于预防高血压，强调摄入水果、蔬菜、全谷物及低脂乳制品，限制饱和脂肪与钠摄入，具有低热量、高纤维、营养丰富、饱腹感强的特点，有助于体重管理。队列研究发现DASH饮食依从性与抑郁症状的预防及治疗效应相关；一项12周RCT显示超重肥胖女性依从MIND饮食（地中海-DASH干预神经退行性延迟饮食）可显著改善DASS抑郁评分，校正混杂因素后仍显著（β=-2.64，95%CI：-5.05至-0.23；p=0.033）。这可能与DASH饮食成分与地中海饮食、植物性饮食相似，通过减轻氧化应激、降低系统性炎症改善情绪有关。DASH饮食中丰富的谷物、蔬菜等植物性食物含有大量膳食镁与叶酸，可通过降低CRP水平减轻炎症，参与多种脑应答过程，改善糖皮质激素受体功能，恢复HPA轴稳态。同时减少脂肪与碳水化合物摄入可升高脑内啡肽水平，改善睡眠质量。基于DASH饮食衍生的MIND饮食进一步增强了其神经保护作用。
3.8 膳食补充剂及其他
除系统性膳食调整外，常用膳食补充剂的机制多与上述饮食疗法类似。例如部分益生菌补充剂可促进SCFAs生成并调节HPA轴；镁补充剂可调节细胞代谢，减少IL-6、TNF-α、干扰素-γ等炎性因子生成；还可抑制IDO活化，引导色氨酸代谢从犬尿氨酸通路转向5-羟色胺合成通路，最终增加中枢5-HT可用性。维生素D参与5-羟色胺合成，加纳籽提取物富含5-羟色胺前体；乳杆菌属、双歧杆菌属等特定益生菌菌株可直接上调5-HT或其前体5-羟色氨酸的合成，影响情绪相关脑区活动。但膳食补充剂与膳食模式的部分机制仍需阐明。
3.9 不同饮食疗法对肥胖患者抑郁症状临床疗效的比较
现有证据支持各类饮食疗法对肥胖患者抑郁症状具有调节作用，但疗效是否存在差异仍需验证。目前比较不同饮食疗法疗效的临床研究较少，且干预周期较短，缺乏长期疗效评估。综合现有证据，强调天然食物、高纤维、高抗氧化剂的地中海饮食与MIND饮食在短期情绪改善方面优于其他饮食；而高比例脂肪与蛋白质的生酮饮食在改善肥胖症状的同时，对抑郁症状的改善效应不甚理想。单纯限能量饮食虽可一定程度改善受试者情绪，但可能需要联合其他膳食补充剂或调整营养成分以实现更佳疗效。地中海饮食等的显著效应可能源于其对肠道菌群、胰岛素敏感性、氨基酸平衡、抗炎、抗氧化应激等多重代谢-心理通路的正向调控；而生酮饮食严格的碳水化合物限制可能增加患者膳食应激，长期缺乏谷物、水果等碳水化合物摄入可导致奖赏剥夺，可能限制其情绪改善效应；其他营养素如优质蛋白质的限制也可能减少5-羟色胺合成，影响抑郁症状改善。
4 讨论
本综述整合的证据表明，特定膳食模式可通过调控神经、内分泌及免疫网络，同时改善肥胖与抑郁症状，涉及炎症通路、神经可塑性与神经营养因子、肠-脑轴、HPA轴、胰岛素敏感性改善与脑能量代谢、表观遗传修饰、氧化应激水平及代谢稳态等复杂多样的机制。饮食疗法作为可重构代谢-心理耦合以调控肥胖与抑郁症状的系统治疗策略，具有独特优势与潜力。基于现有临床证据，地中海饮食与MIND饮食在改善肥胖患者抑郁症状方面表现更优，而生酮饮食等效应相对较弱，临床实践中需根据患者精神健康状态制定个体化膳食方案，推动精准营养的落地与个性化医疗的发展。目前间歇性禁食、植物性饮食、低GI饮食等不同饮食疗法的疗效数据比较仍十分匮乏，需进一步研究补充。各类临床常用饮食策略在试验中均显示出体重管理与情绪改善的双重获益，其机制涉及降低系统性炎症、升高神经营养因子水平、调节肠道菌群组成、调控HPA轴、改善胰岛素敏感性等互补通路，这些通路依赖SCFAs、ω-3脂肪酸、维生素D、维生素E、锌、镁等多种物质。膳食摄入的多样性与复杂性，加之这些物质的相互作用与多效性，增加了研究难度；而限时饮食等针对进食行为本身的干预凸显了饮食的时空异质性，进一步提升了机制探索的挑战性。现有证据提示饮食疗法有望成为缓解肥胖个体抑郁症状的有效策略，未来研究应推动饮食疗法从生活方式建议升级为循证代谢-精神干预手段。需基于基因组学、代谢组学、微生物组学与表观基因组学开展深入分析，提供个性化精准营养建议；同时开发基于应用程序的数字化健康工具，如远程监测饮食干预的在线支持系统，提升患者长期依从性。探索新型饮食干预同样重要，循环生酮饮食、特定氨基酸限制饮食、限时饮食干预等仍需进一步优化。未来研究应利用神经影像学、脑脊液分析与分子生物学技术，结合时空数据阐明饮食同时影响代谢与情绪的机制，同时探索如何在有限的时间、物资与人力资源下保障饮食疗法的规范实施。本综述存在一定局限性：现有研究在饮食干预方法、时长、对照设计及结局测量方面存在不同程度的异质性，限制了结论的可比性；多数饮食干预研究为短期研究（通常短于6个月），缺乏长期效应与维持数据；部分研究原始数据不可获取；尽管提出了多种机制假说，但直接的人体临床证据与中间分子生物学机制仍较匮乏；不同饮食疗法疗效比较的研究数量有限，可能影响对其真实疗效的评估。
5 结论
本综述整合的研究证据显示，饮食干预可通过靶向免疫、代谢与神经功能共享的病理生理通路，同时改善代谢参数与情绪。综述比较了各类饮食疗法改善肥胖患者抑郁症状的临床疗效，从疗效角度反推了各疗法的实际作用机制。临床医生可参考现有证据为肥胖患者的精神健康制定与调整膳食方案。未来研究需进一步阐明尚未完全明确的分子机制，当前证据支持饮食疗法有望成为未来精准医学的重要组成部分，推动肥胖与抑郁症状的管理向整合化、个性化、预防化模式转变。此类疗法同时赋予患者自我管理健康的能力，具有重要的临床与公共卫生意义。但饮食疗法对代谢与精神健康的作用分子机制仍需扎实验证，未来研究应优先开展大规模、多中心、前瞻性RCT，多维评估饮食疗法对肥胖患者抑郁症状的疗效及不同饮食疗法的疗效差异，同时有必要开展网络分析及设计良好的单项研究，明确特定膳食成分对精神健康结局的影响。
