《Frontiers in Aging Neuroscience》：JAK/STAT signaling pathway inhibitors in neurodegenerative diseases: current status and future perspectives
神经退行性疾病（NDDs）是主要公共卫生问题，其特征在于神经元的进行性丧失，最终导致神经元死亡并引起大脑功能或身体运动能力的持续下降。主要例子包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。目前，NDDs缺乏有效的治愈方法，其病理过程主要涉及错误折叠蛋白聚集、氧化应激和神经炎症。Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）信号通路作为细胞因子信号转导的中枢枢纽，近期被发现其在NDDs的神经炎症和免疫调节中发挥关键作用。本综述系统阐明了JAK/STAT通路在NDDs中的核心机制，包括对小胶质细胞和星形胶质细胞反应性的调节、对血脑屏障完整性的影响以及对能量代谢异常的参与。在此基础上，研究人员回顾并评估了针对该通路的多种治疗策略，重点聚焦于小分子JAK抑制剂如巴瑞替尼和托法替布，并分析了它们的作用机制、临床前疗效及潜在副作用。此外，本文从抗神经炎症促进神经再生治疗的角度，对JAK/STAT通路未来的研究方向提供了前瞻性视角，旨在为该通路的临床转化研究提供理论参考和新思路。
**2 JAK/STAT信号通路在NDDs中的作用机制**
**2.1 JAK/STAT通路介导血脑屏障（BBB）功能障碍**
传统认为，血脑屏障（BBB）阻止外周免疫细胞和分子进入中枢神经系统（CNS），维持CNS的免疫特权。然而，近期研究表明，在AD和PD等NDDs中，BBB的完整性常受损害。在此背景下，在神经炎症条件下，活化的CNS驻留胶质细胞可通过分泌活性氧（ROS）破坏BBB内皮功能。此外，一旦BBB完整性受损，外周炎症细胞和分子可进入CNS，触发神经炎症和神经元损伤。研究表明，JAK/STAT通路的激活促进BBB功能障碍。在脑疟疾模型中，恶性疟原虫成分可激活JAK/STAT通路，驱动小胶质细胞极化，破坏BBB，增加微血管通透性，并诱导铁死亡和I型干扰素（IFN）反应。JAK1/2抑制剂鲁索替尼可有效缓解这些病理变化并保护BBB完整性；类似地，JAK抑制剂巴瑞替尼也被观察到对BBB具有保护作用。然而，JAK/STAT通路也被认为在神经保护中发挥关键作用；例如，促红细胞生成素介导的JAK2/STAT3激活可上调Bcl-2/Bcl-xL表达，从而抑制凋亡，展现神经保护功能。
**2.2 JAK/STAT通路介导胶质细胞诱导的神经炎症和病理变化**
**2.2.1 小胶质细胞**
小胶质细胞是中枢免疫细胞。在AD、PD、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等NDDs中，小胶质细胞活化被认为是常见的病理特征，表现为小胶质细胞数量和形态变化、细胞因子水平升高、氧化应激和进行性神经元丢失。研究表明，小胶质细胞中JAK/STAT的激活作为细胞因子和ROS的慢性来源，驱动神经炎症并导致进行性神经元损伤，这可能与NDDs的慢性性质显著相关。脂多糖（LPS）和干扰素-γ（IFN-γ）是诱导小胶质细胞引起神经炎症的重要因素。具体来说，LPS可过表达Toll样受体4（TLR4），随后通过含TIR结构域的适配体诱导干扰素-β（TRIF）和髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）途径触发核因子-κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）、STAT5、干扰素调节因子（IRFs）等促炎转录因子。相比之下，IFN-γ与IFN-γ受体1和2（IFN-γR1/2）结合并激活JAK/STAT级联反应，从而磷酸化STAT1和其他IRFs，促进其转位进入细胞核。此外，小胶质细胞中主要组织相容性复合体II类（MHC-II）和CD86的高表达增加了促炎介质如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，从而促进小胶质细胞、巨噬细胞和CD4+T细胞的活化和募集，进而加剧神经炎症、氧化应激和多巴胺能神经元丢失。
**2.2.2 星形胶质细胞**
星形胶质细胞是CNS中最丰富的胶质细胞类型。活化时被称为反应性星形胶质细胞，是NDDs的标志性病理特征，在神经炎症和神经退行性变中起关键作用。STAT3主要定位于脑中的星形胶质细胞，在诱导星形胶质细胞从静息状态向反应性状态转变中发挥关键作用。此外，在NDDs动物模型和人患者的多项研究中，已证实反应性星形胶质细胞中STAT3的特异性活化。
**2.2.2.1 促进神经炎症并增加AD中Aβ的产生**
目前认为，β-淀粉样蛋白（Aβ）的错误折叠和tau蛋白的异常积累都是AD神经退行性过程的关键因素，且Aβ积累也可触发或加速tau病理进展。据报道，Aβ寡聚体等病理因子可通过激活STAT3诱导反应性星形胶质细胞增殖，而星形胶质细胞中STAT3的特异性敲除可减轻AD模型小鼠的神经炎症和损伤，并改善脑网络失调。研究发现，反应性星形胶质细胞可能通过多条途径损害神经功能。一方面，它们可能通过单胺氧化酶介导的γ-氨基丁酸（GABA）产生并通过BEST1通道释放，从而过度抑制突触传递，损害突触功能和认知能力；另一方面，活化的STAT3促进促炎细胞因子的释放，加剧神经炎症环境；此外，它还可能通过上调BACE1表达促进Aβ产生，导致恶性循环。这些变化共同导致突触功能障碍和认知缺陷。因此，抑制JAK/STAT3磷酸化、减少Aβ产生并阻止星形胶质细胞激活可能代表AD早期干预的新型治疗策略。
**2.2.2.2 促进HD中蛋白质稳态和小胶质细胞激活**
细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）是重要的细胞内负反馈调节因子。研究表明，星形胶质细胞中选择性过表达SOCS3可有效抑制JAK/STAT3通路活性，不仅显著减少星形胶质细胞和小胶质细胞的异常激活，还减少神经元中突变亨廷顿蛋白（mHTT）聚集体的形成和大小，并伴随纹状体萎缩的缓解和谷氨酸稳态的恢复。这种保护作用可能与星形胶质细胞的高蛋白水解能力有关；在抑制其异常激活后，该功能得以维持甚至增强。然而，JAK/STAT3通路的激活也可能通过增强神经元清除mHTT的能力以及反应性星形胶质细胞对mHTT的清除能力来发挥保护作用。具体来说，一方面，该通路直接上调溶酶体生物发生相关基因和多种组织蛋白酶的表达，同时促进自噬相关基因的转录，从而增强星形胶质细胞通过自噬-溶酶体途径清除异常蛋白的能力；另一方面，STAT3二聚体可与蛋白酶体亚基基因的启动子区域结合，增强蛋白酶体生物合成和组装，提高泛素-蛋白酶体系统的降解效率，这些作用共同维持蛋白质稳态。关于mHTT的清除，研究还表明，在JAK2-STAT3通路激活后，反应性星形胶质细胞产生的dnaJ（热休克蛋白家族中的共伴侣蛋白）参与协调mHTT的正确折叠和靶向降解，反映了星形胶质细胞热休克反应的重要保护作用。此外，反应性星形胶质细胞还可能通过STAT3依赖性机制参与小胶质细胞活性的调节，促成神经炎症的正反馈循环。研究表明，在HD小鼠模型中，通过SOCS3特异性抑制星形胶质细胞中的JAK/STAT3通路可降低反应性小胶质细胞标志物Iba1和CD11b的mRNA水平。此外，星形胶质细胞中STAT的特异性敲除已被证明可减少缺氧缺血诱导的小胶质细胞反应性，具体通过反应性星形胶质细胞释放相关因子，进而减少小胶质细胞中转化生长因子β-1（TGF-β1）的产生。
**2.3 JAK/STAT通路介导脑能量代谢异常**
大脑是人体能量需求最高的器官；然而，NDDs的另一个核心病理特征是脑能量代谢受损。已知JAK/STAT通路参与能量调节；它不仅在各种能量代谢相关激素和细胞因子的信号转导中发挥关键作用，还介导瘦素信号在调节脑能量代谢中的关键作用。具体来说，瘦素在CNS与其受体结合后，激活受体并募集JAK2，导致其胞内结构域中酪氨酸残基磷酸化，从而调节能量稳态和免疫功能。STAT3是瘦素信号的关键底物，通过JAK蛋白磷酸化激活；具体机制如下：激活后，瘦素受体募集JAK2并磷酸化其胞内结构域（如Tyr1138），从而为STAT3提供锚定位点并激活JAK2/STAT3信号通路，该通路与衰老、神经炎症和NDDs等病理过程密切相关。研究还表明，体重减轻（AD的新兴标志）导致循环瘦素水平降低，可能是痴呆发病的重要因素。此外，长期瘦素干预已被发现可显著改善转基因动物模型的认知功能，其中瘦素处理不仅有助于减少AMPK通路介导的tau磷酸化，还增加细胞中载脂蛋白E依赖性β-淀粉样蛋白的摄取，并降低脑中细胞外β-淀粉样蛋白的浓度。总之，瘦素通过其与受体及下游信号通路的相互作用在逆转NDDs病理中发挥关键作用。
**2.4 JAK/STAT信号通路介导神经炎症并促进MS中脱髓鞘**
多发性硬化（MS）的发病机制涉及免疫、炎症和神经退行性变的复杂过程。它始于外周免疫耐受的破坏，随后调节性T细胞功能降低或效应B/T细胞异常激活，触发自身免疫反应，导致显著BBB功能障碍和活动性脱髓鞘病变的形成。其中，辅助性T（Th）细胞如Th1和Th17亚群发挥核心作用：Th1细胞产生IFN-γ，与疾病严重程度密切相关；Th17细胞释放IL-17。正是这些细胞因子与IL-12、IL-23等一起，在CNS中形成强促炎环境。在炎症损伤过程中，IL-6、IL-12和IFN-γ等细胞因子及其介导的免疫细胞异常分化，参与脱髓鞘的发病机制。JAK/STAT信号通路作为关键枢纽，连接细胞因子信号与Th细胞反应，共同驱动髓鞘损伤的进展。具体来说，IL-12通过激活JAK2/TYK2和下游STAT4驱动Th1细胞分化；IL-6和IL-23则通过JAK1/2/STAT3通路促进Th17细胞分化。值得注意的是，STAT蛋白之间存在复杂的交叉调节：激活的STAT3不仅拮抗NF-κB信号，还诱导耐受性树突状细胞分泌抗炎因子如IL-10和TGF-β；同时，STAT5a在CD4+T细胞中上调SOCS3表达，从而负调节IL-12介导的Th1分化。此外，IL-12激活的STAT4促进IFN-γ表达，进而通过JAK1/2/STAT1通路增强巨噬细胞中IFN调节基因的转录，形成正反馈循环，加剧炎症反应。持续的炎症反应导致小胶质细胞激活增加、巨噬细胞浸润以及非典型CD8 T细胞数量增加，进而引发少突胶质细胞损伤和髓鞘降解。髓鞘的丢失使轴突易受攻击，最终不可避免地导致轴突损伤和神经元死亡。病理上，这表现为患者活动性脱髓鞘斑块和额叶、颞叶皮质显著变薄，反映了从急性炎症到慢性神经退行性变的整体病理进展。
**3 小分子JAK/STAT抑制剂**
目前，JAK/STAT相关抑制剂在炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症治疗中展现出广泛的应用潜力。此外，多种JAK抑制剂（如鲁索替尼、托法替布和巴瑞替尼）已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗自身免疫性疾病和某些癌症。然而，现有关于JAK/STAT通路在NDDs领域的研究较为碎片化，缺乏系统性整理。因此，研究人员系统检索了PubMed数据库过去十年相关文献及ClinicalTrials.gov平台的临床试验，整理了多种NDDs相关药物，并讨论了其作用机制和治疗效果。
**3.1 AD中的JAK/STAT抑制剂**
**3.1.1 巴瑞替尼** 是一种口服JAK1/JAK2选择性抑制剂，通过下调促炎细胞因子转录发挥抗炎作用。在卵巢切除/D-半乳糖（OVX/D-gal）诱导的AD大鼠模型中，巴瑞替尼治疗有效抑制JAK2和STAT3磷酸化，降低促炎细胞因子和氧化应激标志物水平，缓解神经炎症；同时，该药物可逆转组织病理学变化，减少反应性星形胶质细胞增殖和Aβ斑块沉积，从而防止神经元死亡和突触功能障碍。
**3.1.2 托法替布** 是优先抑制JAK1和JAK3亚型，同时抑制JAK2的JAK抑制剂。它通过阻断中性粒细胞中NLRP炎性小体激活和IL-1β产生来发挥抗炎作用。在AD大鼠模型中，经腹腔注射LPS激活NLRP3炎性小体后，托法替布治疗抑制JAK信号，进一步改善由NLRP1炎性小体激活引起的空间记忆缺陷，并降低细胞焦亡相关炎症水平。
**3.1.3 维格列汀** 是临床常用治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4抑制剂。通过抑制DPP-4活性，增加胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽水平，从而增强胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，发挥降血糖作用。在AlCl
3诱导的AD大鼠模型中，维格列汀治疗激活AKT/ERK1/2信号通路，促进其磷酸化，显著降低海马中STAT3 mRNA表达和JAK2磷酸化水平，同时逆转Klotho mRNA的下调，从而发挥神经保护、抗凋亡和抗炎作用。
**3.1.4 TTP488（阿泽利拉贡）** 是口服活性、中枢作用的晚期糖基化终末产物受体拮抗剂，临床用于抑制肿瘤增殖和转移，安全性良好。目前处于III期临床试验。在纳入399例患者的18个月随机安慰剂对照试验中，低剂量TTP488组的ADAS-cog评分比安慰剂组低2.7分，显示出统计学上显著的认知改善趋势。同时，临床前研究表明，在AD动物模型中，TTP488减少Aβ斑块沉积，调节淀粉样前体蛋白代谢，降低神经炎症反应，改善脑血流和认知功能。进一步研究发现，TTP488可改善AD模型大鼠的空间记忆，减少NLRP1表达和神经元损伤，抑制caspase-1和IL-1β活性。研究证实其抗炎作用与抑制NLRP1炎性小体激活有关，且此抗炎功能可能与调节JAK/STAT信号通路相关。在AD细胞模型的体外实验中，经TTP488处理的Aβ诱导SH-SY5Y细胞炎症因子表达降低，细胞活力恢复。此外，研究发现TTP488通过阻断JAK1/STAT3/NF-κB/IRF3通路的激活来抑制NLRP3上调。这些发现表明，TTP488可能通过抑制JAK/STAT信号通路并阻断炎性小体激活，在AD治疗中发挥关键作用，并有希望成为减缓轻度AD进展的潜在治疗药物。
**3.1.5 SPA1413** 是一种源自肠道细菌代谢物S-雌马酚的异黄酮衍生物，可抑制β-淀粉样蛋白聚集，减轻细胞毒性和神经炎症反应，发挥神经保护作用。在体外实验中，经LPS刺激的BV2小胶质细胞模型中，SPA1413显著抑制IL-6和TNF-α等促炎介质的表达，并通过抑制JAK/STAT信号通路降低IL-11水平；同时，该化合物还减轻由活化小胶质细胞介导的神经元死亡。总之，SPA1413通过抑制JAK/STAT信号通路发挥抗神经炎症和神经保护作用，可能成为具有AD治疗价值的潜在候选药物。
**3.1.6 羟氯喹（HCQ）** 是氯喹衍生物，具有抗疟和抗炎特性，临床广泛用于治疗疟疾、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎（RA）。基于大规模流行病学数据的研究中，在RA患者中，与甲氨蝶呤相比，使用HCQ与老年人AD及相关痴呆症风险降低8-16%相关；这种保护作用呈剂量依赖性，并随治疗时间延长而增强。在机制层面，HCQ在APP/PS1转基因AD小鼠模型中表现出多种神经保护作用；它显著抑制海马中STAT3磷酸化，从而阻断小胶质细胞和星形胶质细胞中的JAK/STAT3信号通路，抑制神经炎症，促进小胶质细胞对Aβ的清除，并减少tau蛋白磷酸化。这些效应可能与HCQ介导的STAT3信号通路失活密切相关，后者在AD的多种病理过程中发挥关键作用。
**3.1.7 Stattic** 是一种阻断STAT3激活和二聚化的小分子抑制剂；它不仅是选择性抑制STAT3 SH2结构域功能的非肽小分子，还选择性抑制STAT3激活和核转位，并诱导STAT3依赖性癌细胞系凋亡。近期对5XFAD小鼠（AD模型）及经寡聚Aβ处理的原代星形胶质细胞的体外和体内实验发现，在AD早期，海马齿状回中反应性星形胶质细胞显著增加，其激活与STAT3磷酸化水平升高密切相关。通过抑制STAT3磷酸化，Stattic不仅逆转了星形胶质细胞的异常激活，还减少了5XFAD小鼠中BACE1表达和Aβ产生，从而显著改善模型小鼠的学习和记忆障碍。这些结果表明，STAT3抑制剂Stattic可诱导活化星形胶质细胞转变为静息状态，可能为AD治疗提供新策略。
**3.1.8 氟达拉滨** 是一种用于治疗多种血液系统恶性肿瘤的化疗药物。其作用机制包括抑制STAT1磷酸化，从而在下游水平阻断STAT1介导的信号通路；然而，这种效应在正常细胞和癌细胞中均存在。体外和体内研究表明，在LPS处理的C57BL/6小鼠和RAW264.7细胞中，氟达拉滨显著降低STAT1/IRF1蛋白表达，抑制中性粒细胞和巨噬细胞浸润，并减少NO、TNF-α和IFN-γ的释放，表明氟达拉滨具有抗炎作用。
**3.2 PD中的JAK/STAT抑制剂**
**3.2.1 AZD1480** 是口服活性、竞争性JAK1/2小分子抑制剂，主要用于抑制肿瘤生长；但由于其良好的耐受性和无免疫抑制作用，也被视为PD的潜在治疗选择。在体外实验中，AZD1480有效抑制由α-突触核蛋白（α-SYN）诱导的原代小鼠小胶质细胞和巨噬细胞中STAT1/STAT3磷酸化，并降低MHC-II分子和炎症基因的表达。同时，体内实验揭示，在病毒过表达α-SYN的大鼠模型中，AZD1480治疗显著抑制小胶质细胞激活、巨噬细胞和CD4+T细胞浸润以及促炎细胞因子的产生，从而缓解α-SYN诱导的神经炎症，并逆转黑质中炎症相关基因的异常表达。另一项研究利用α-SYN预形成原纤维（PFFs）注射到Line 61转基因小鼠中建立新型PD加速模型（Line 61-PFF小鼠模型），发现抑制JAK/STAT通路显著减少神经炎症。通过阻断该通路，AZD1480不仅减少了α-SYN病理和MHC II类分子表达，还抑制了小胶质细胞、巨噬细胞和T细胞的激活和聚集。单细胞转录组分析还揭示，JAK抑制特异性下调致病性单核细胞/巨噬细胞簇中抗原呈递相关基因的表达，以及促炎性T细胞簇中细胞因子和补体基因的表达。这些发现共同表明，JAK/STAT通路通过调节先天性和适应性免疫反应来抑制神经炎症和神经退行性变，靶向该通路是NDDs神经保护治疗的可行策略。
**3.2.2 蜂毒明肽（APM）** 是在蜂毒中鉴定出的小电导钙激活钾通道（SK通道）的强效选择性拮抗剂，具有抗癌、抗关节炎和神经保护等多种药理活性，也可能在抑制NDDs神经炎症中发挥作用。近期研究表明，在LPS刺激的BV2细胞和大鼠原代小胶质细胞中，APM有效抑制NF-κB和STAT3的核转位以及MAPK/ERK信号通路的激活。由于STAT3是关键炎症转录因子，其抑制显著减少促炎细胞因子的释放和小胶质细胞的异常激活。此外，在1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）诱导的SH-SY5Y细胞和大鼠原代多巴胺能神经元模型中，APM被发现抑制STAT3磷酸化、MAPK/ERK核转位和DNA结合活性，并缓解MPP+诱导的Ca
2+超载，从而显著减少多巴胺能神经元的损伤和丢失。总之，APM被认为是强效的神经炎症抑制剂，通过调节小胶质细胞中的SK通道并协同抑制包括MAPK/ERK、NF-κB和STAT3在内的多条信号通路，发挥强效的抗神经炎症和神经保护作用。
**3.2.3 LM-021和NC009-1** 是香豆素-查尔酮衍生物（LM-021）和吲哚衍生物（NC009-1）。研究表明，这些化合物可抑制炎症反应和氧化应激，减少ROS产生，并促进神经突生长，通过调节相关信号通路发挥神经保护作用。具体来说，NC009-1改善运动和非运动症状，增加纹状体多巴胺和多巴胺转运蛋白水平；而LM-021通过特异性抑制JAK2/STAT3信号通路发挥抗神经炎症活性。这些发现表明，这两种化合物可能参与调节PD的病理机制，并具有作为PD治疗药物的潜力。这种保护作用也在BV2细胞中得到证实，研究人员发现NC009-1和LM-021可抑制p-JAK2和p-STAT3水平，并恢复SOCS3表达，从而发挥抗神经炎症作用。
**3.2.4 托法替布** 是JAK1和JAK3的选择性抑制剂。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的PD小鼠模型中，研究发现托法替布通过抑制JAK/STAT通路显著改善模型小鼠的行为缺陷、神经炎症反应和多巴胺能神经元损伤，提示JAK靶向免疫调节策略可能为PD治疗提供新途径。
**3.2.5 厄贝沙坦和类黄酮** 厄贝沙坦是血管紧张素II 1型受体阻滞剂，临床主要用于治疗高血压；也具有抗氧化和抗炎特性。类黄酮作为血管紧张素转换酶2激活剂，可减轻脑缺血/再灌注损伤并促进脑组织修复。这两种化合物均具有抗炎活性，在神经炎症性疾病治疗中可能具有潜在价值。体外研究表明，在鱼藤酮诱导的PD模型中，厄贝沙坦和类黄酮联用可协同调节miR-155/SOCS1/STAT1/STAT6信号轴以及PP2A和MKP-1等磷酸酶系统，抑制STAT1激活，促进STAT6磷酸化，从而驱动小胶质细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型极化，最终发挥神经保护和抗炎作用。这些发现表明，这两种药物具有干预NDDs的多靶点治疗潜力。
**3.3 HD中的JAK/STAT抑制剂**
**3.3.1 西洛他唑** 是选择性磷酸二酯酶III抑制剂，临床主要用于脑血管疾病的抗血小板治疗。然而，一些研究揭示该药物也可能通过调节神经炎症反应在NDDs中发挥潜在治疗作用。一项体外研究表明，在3-硝基丙酸诱导的HD大鼠模型中，El-Abhar等人发现西洛他唑通过抑制IL-6/JAK2/STAT3通路的激活并增强SOCS3的负反馈调节，显著缓解3-硝基丙酸诱导的神经炎症和神经元损伤，从而在HD模型中表现出神经保护作用。
**3.4 ALS中的JAK/STAT抑制剂**
**3.4.1 鲁索替尼** 是口服选择性JAK1/JAK2抑制剂，临床常用于治疗白癜风、移植物抗宿主病和特应性皮炎等免疫相关疾病。研究表明，在RAW264.7巨噬细胞系和C9orf72基因敲除小鼠模型中，STAT1蛋白和p-STAT1水平显著升高。经鲁索替尼干预后，细胞水平上STAT1调节的炎症基因上调被显著抑制，组织水平上脾肿大和淋巴结病变明显缓解，且脾组织中STAT1蛋白表达降低。这些结果表明，鲁索替尼通过靶向JAK/STAT通路具有治疗ALS的潜力。
**3.4.2 托法替布** 是口服小分子JAK抑制剂，临床广泛用于治疗溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮和RA等疾病。研究表明，通过抑制JAK/STAT信号通路，该药物显著抑制自然杀伤细胞的激活和促炎因子的分泌，并在体外和体内模型中均对ALS相关神经元表现出神经保护作用。这些发现支持托法替布作为ALS的潜在治疗策略，特别是涉及自然杀伤细胞介导的神经炎症和神经元损伤的途径。
**3.5 MS中的JAK/STAT抑制剂**
**3.5.1 德克鲁瓦替尼** 是2022年批准的口服TYK2特异性抑制剂。它通过靶向TYK2假激酶（JH2）结构域发挥治疗作用，并在中重度银屑病试验中显示出临床疗效。尽管其应用目前主要集中于银屑病，但研究表明银屑病与MS风险增加显著相关，两者在遗传风险变异和炎症通路方面存在相似性。在腹腔注射EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎）小鼠模型中，德克鲁瓦替尼的治疗效果与某些纳米聚合物相当，有效减轻神经炎症并改善临床结果，表明以德克鲁瓦替尼为代表的JAK/STAT通路抑制策略是MS治疗的有前景方向。值得注意的是，与第一代泛JAK抑制剂相比，德克鲁瓦替尼因其独特的作用机制可能具有更好的安全性。
**3.5.2 那他珠单抗** 是人源化抗α4整合素单克隆抗体，通过结合α4亚基阻断α4β1和α4β7整合素与其内皮受体之间的相互作用，从而减少CNS炎症。两项大规模开放标签上市后研究STRATA和TOP已证实该药物治疗复发-缓解型MS的高效性。一项研究发现，未经治疗的复发-缓解型MS患者中microRNA-20b（miR-20b）表达显著下调，而经IFN-β或那他珠单抗治疗后，miR-20b水平恢复至健康对照组水平，表明这两种疗法的有益效应可能部分通过调节miR-20b介导。进一步生物信息学分析显示，miR-20b靶点在JAK/STAT信号通路中显著富集，提示IFN-β和他珠单抗在复发-缓解型MS中的疗效可能通过将miR-20b表达恢复至基线水平来介导。
**3.5.3 托法替布** 一例病例报告记录了同时患有复发-缓解型MS和RA的48岁女性患者。在接受低剂量托法替布（5 mg/天）治疗后，患者RA得到缓解，并成功停用皮质类固醇。更重要的是，在数年的随访中，患者的MS保持稳定，未观察到临床或影像学恶化。在MS动物模型中，托法替布改善了铜宗诱导的运动协调和肌力障碍，并降低了IFN-γ、IL-6、IL-1β和TNF-α水平，表现出抗炎作用；同时，该药物可抑制基质金属蛋白酶（MMP-9和MMP-2）的升高，减轻髓鞘完整性丧失，这可能与抑制STAT3和STAT5磷酸化有关。此外，Th17细胞通过浸润CNS并产生与驻留胶质细胞结合的效应分子参与MS和EAE模型的发病。其中，Th17细胞驱动的星形胶质细胞转录变化部分由JAK1依赖性机制介导，提示靶向JAK1的托法替布可能在MS中发挥治疗作用。
**3.5.4 利福平** 是源自利福霉素B的半合成广谱抗生素。由于其亲脂性，容易穿过BBB，并在多种CNS疾病中显示出神经保护作用。一项使用雌性C57BL/6小鼠EAE模型的研究发现，诱导前给予利福平可有效缓解EAE小鼠的临床症状。机制研究表明，利福平治疗显著下调血清中促炎细胞因子IL-6水平并抑制STAT3磷酸化，从而阻断IL-6/JAK/STAT3通路在驱动幼稚CD4+T细胞向Th17细胞分化中的作用，进而减少Th17细胞分化及其关键效应分子IL-17A的产生，最终抑制神经炎症和针对CNS的自身免疫攻击。
**3.5.5 BD750** 是苯并噻唑衍生物，通过调节JAK3/STAT5信号通路阻断T细胞增殖。体外研究表明，用BD750处理树突状细胞（DCs）可特异性抑制JAK3/STAT5磷酸化，从而将DC“重编程”为耐受性树突状细胞（tolDCs）。这些tolDCs呈现未成熟表型，共刺激分子（如MHC II类）和促炎细胞因子（特别是IL-12）表达显著下调，从而有效抑制同种异体抗原刺激下的T细胞增殖，并减少Th1和Th17反应。在本研究的EAE小鼠模型中，通过过继转移负载髓鞘少突胶质细胞糖蛋白的BD750诱导的tolDCs，抑制了EAE的发生和发展，并减少了脊髓组织中炎症浸润和脱髓鞘的程度。此外，用抗原肽负载的tolDCs治疗显著降低了EAE小鼠脾脏中Th1和Th17细胞的频率。这些结果表明，BD750作为JAK3/STAT5信号通路的抑制剂，通过诱导tolDC介导的免疫耐受靶向JAK/STAT通路，为治疗MS开辟了创新策略。
**3.5.6 Tyrphostin AG490** 是JAK/STAT抑制剂，主要通过抑制JAK2和JAK3发挥作用，对JAK2的效力约为JAK3的4.3倍。在EAE小鼠模型中，AG490治疗显著降低疾病发病率，延迟发病时间，减轻疾病严重程度，并减少CNS中的炎症细胞浸润和脱髓鞘。此外，脾脏生发中心染色显示，AG490组的荧光强度显著低于赋形剂组，表明生发中心反应受到抑制。后续研究聚焦于滤泡辅助性T（Tfh）细胞，与赋形剂组相比，AG490治疗显著降低了小鼠中Tfh细胞的比例，同时下调了其关键转录因子Bcl-6的表达。鉴于Bcl-6是Tfh细胞分化的中枢调节因子，这些发现表明，AG490可能通过抑制JAK2和JAK3，从而破坏STAT3介导的Bcl-6表达和Tfh细胞分化，最终通过调节体液免疫反应来减轻神经炎症并改善疾病症状。
**4 JAK/STAT靶向药物的临床安全性问题与不良反应**
JAK/STAT靶向药物在多种非畸形相关疾病中展现出多方面治疗潜力；然而，其临床应用仍需严格的安全性验证。来自RA患者的长期真实世界数据为此提供了重要见解。在一项涵盖I期至IIIb/IV期临床试验、共纳入7061例RA患者、随访时间长达9.5年的托法替布安全性分析中，结果显示感染和传染性疾病是治疗期间最常见的不良事件（56.2%），具体包括病毒性上呼吸道感染（17.3%）、其他上呼吸道感染（17.2%）、尿路感染（11.8%）和支气管炎（11.3%）。此外，26.3%的患者发生严重不良事件，23.1%的患者因不良事件停药；主要死亡原因为心血管疾病、感染和呼吸系统疾病。进一步分析确定托法替布剂量、高龄和亚洲种族是感染事件的独立风险因素。在巴瑞替尼的长期安全性评估中也观察到类似趋势。该研究纳入3770例中重度活动性RA患者，是基于9项随机临床试验和长期扩展研究的9.3年安全性评估。结果显示感染仍是最常见不良事件，严重感染主要包括肺炎、带状疱疹、尿路感染和蜂窝织炎。此外，研究还报告了呼吸系统和纵隔来源的恶性肿瘤以及乳腺和胃肠道恶性肿瘤，以及23例憩室炎和7例下消化道穿孔。然而值得注意的是，这些不良事件的发生率并未随治疗时间延长而累积增加。世界卫生组织数据库的分析进一步揭示了不同JAK抑制剂的不良事件特征。在长期治疗报告中，鲁索替尼、托法替布和巴瑞替尼在不良事件报告数量上排名前三；不成比例性分析估计，疱疹病毒感染的发生概率最高（IC
025=1.7），其次是肌肉骨骼和结缔组织疾病（IC
025=1.1），然后是良性、恶性及未特指肿瘤（IC
025=0.8）。值得注意的是，感染相关不良事件的增加与巴瑞替尼或托法替布的剂量显著相关，而肿瘤的过度报告与两种药物的剂量无关。总之，以托法替布和巴瑞替尼为代表的JAK抑制剂在长期使用中存在感染、严重不良事件及潜在肿瘤相关风险。尽管部分不良事件的发生率未随累积暴露时间增加，但高龄、高剂量治疗和地理区域均可能是感染事件的风险因素。因此，在将JAK/STAT抑制剂扩展应用于需要长期治疗的老年NDD患者时，必须仔细权衡治疗获益与感染和肿瘤等安全风险，并进行针对该特定人群的前瞻性药代动力学和安全性研究。
**5 未来展望**
**5.1 主要JAK/STAT抑制剂：构效关系及其对神经退行性疾病治疗的影响**
随着JAK/STAT信号通路在NDDs病理进展中核心作用的日益明确，开发具有CNS活性的JAK/STAT抑制剂已成为药物研发焦点。然而，现有JAK抑制剂大多针对外周免疫疾病设计，其在NDDs中的应用受限于BBB通透性差、选择性不足及长期安全性问题。因此，深入理解这些抑制剂的构效关系（SAR），阐明其结构特征如何影响选择性、BBB穿透性、药代动力学（PK）性质及在NDDs中的治疗效果，对于合理设计下一代CNS靶向抑制剂具有重要意义。
**5.1.1 通用药效团模型及其与JAK家族选择性和不良反应的关系**
对已报道的JAK/STAT通路抑制剂进行系统分析可总结出通用的SAR特征。JAK/STAT抑制剂通常包含五个主要药效团：疏水头部、连接基（NH、O或CH
2）、杂环核心部分、酰胺键和疏水尾部。疏水头部通常由吗啉、哌嗪、取代苯、吡咯烷、四氢喹啉、硫吗啉或噻二唑等杂环组成。这些基团与JAK激酶ATP结合口袋中的保守残基形成疏水相互作用和氢键，决定了对不同JAK亚型（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）的基础亲和力。例如，托法替布的哌啶环与JAK3的Cys909形成特异性相互作用，增强其对JAK3的选择性；而巴瑞替尼的吡唑并嘧啶骨架适应JAK2的“看门”残基Met929，赋予JAK1/2选择性。连接基连接疏水头部与杂环核心，其长度和灵活性影响整体分子构象。该区域与Pro903、Asn140、Leu932、Met665等氨基酸残基相互作用。缩短连接基或引入刚性结构可降低构象灵活性，从而提高对特定JAK亚型的选择性。杂环核心部分是抑制剂与激酶铰链区结合的关键部分。常见核心包括嘧啶、吡啶、吡唑、吡咯、吲哚、三唑、哒嗪、氮杂卓、吡嗪和咪唑。这些杂环与铰链区残基如Leu905、Tyr904、Ala853、Val863、Ser704形成氢键。核心上的取代模式（如氟、甲基）可显著改变电子分布和位阻，从而调节抑制剂效力和亚型选择性。例如，德克鲁瓦替尼采用独特的假激酶（JH2）变构结合模式，不
