皮质醇-CX3CL1关联与紧急医疗服务人员的细胞因子-趋化因子谱改变

《Frontiers in Immunology》：Cortisol–CX3CL1 association and altered cytokine–chemokine profiles in emergency medical services personnel

　　

摘要
背景：心理困扰可能通过神经内分泌-免疫通路与系统性免疫调节相关。紧急医疗服务（EMS）人员是一个高需求职业群体，但其循环细胞因子和趋化因子谱及其与心理困扰的关系仍不明确。这项探索性横断面研究检查了EMS人员与匹配对照相比的炎症和生理标志物，特别关注皮质醇与CX3CL1的关联及探索性性别相关模式。方法：78名参与者，包括39名EMS人员和39名匹配对照，接受了血压、血浆皮质醇、细胞因子、趋化因子、可溶性粘附分子以及一个探索性的心血管相关蛋白面板评估。心理困扰，包括抑郁、焦虑和压力症状，使用抑郁、焦虑和压力量表-21（DASS-21）在EMS人员中评估。炎症介质血浆浓度经log₁₀转换后，使用以组别和性别为固定因素的双因素方差分析进行分析。斯皮尔曼相关分析用于探索皮质醇与炎症介质之间的关联。结果：EMS组显示比对照组更高的收缩压和皮质醇水平。EMS组还表现出广泛的细胞因子-趋化因子改变，其特征是多种细胞因子浓度升高，包括GM-CSF、IFN-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10和IL-13，以及趋化因子包括CCL2和CX3CL1/fractalkine。相比之下，EMS组的循环E-选择素、P-选择素和sICAM-1降低。大多数细胞因子和趋化因子形成了一个高度相关的炎症簇。然而，CX3CL1表现出更独立的相关模式，并与皮质醇选择性相关，而皮质醇与更广泛的细胞因子-趋化因子网络无关联。这种皮质醇-CX3CL1关联在女性中更为明显。在EMS组内，女性报告的焦虑和压力评分高于男性，而男性显示出更高的收缩压和舒张压。结论：EMS人员表现出改变的系统性细胞因子-趋化因子谱，伴随生理变化和探索性性别相关模式。皮质醇与CX3CL1之间的选择性关联表明，循环CX3CL1/fractalkine可能反映一种压力敏感性趋化因子，并作为神经内分泌-免疫相互作用的候选标志物。这些发现支持整合心理、内分泌和免疫标志物以表征高需求医疗人群对心理困扰的生物学反应的相关性。

论文解读文章

**研究背景与问题**

心理困扰在全球范围内日益普遍，尤其是在高需求、高情绪压力和需关键决策的职业中。紧急医疗服务（EMS）人员作为高需求医疗人群，经常暴露于急性且不可预测的压力源，如不规律工作安排、生命威胁情境、快速临床决策和高情绪劳动。这些条件可能导致心理困扰，包括压力、焦虑和抑郁症状。心理困扰不仅与心理健康结果相关，如焦虑、倦怠和创伤后应激障碍，还与生理改变相关，特别是免疫和炎症过程。然而，目前针对EMS人员的细胞因子、趋化因子和粘附分子谱的特征研究有限，大多数研究集中在更广泛的医疗人群或其他职业群体。这一空白限制了对EMS人员是否表现出独特的细胞因子-趋化因子谱以及特定免疫介质是否与压力内分泌标志物（如皮质醇）相关联的理解。此外，神经内分泌和免疫反应中的性别相关差异可能进一步影响心理困扰的生物学关联，但EMS人员中是否存在性别相关模式，以及它们是否涉及心理困扰、皮质醇和炎症介质之间的特定关联，仍不明确。因此，本研究旨在通过探索性横断面设计，检查EMS人员与匹配对照相比的免疫和生理标志物，并评估其与心理困扰的关联，特别关注皮质醇与CX3CL1/fractalkine的关联及性别相关模式。

**研究内容与结论**

研究人员开展了一项包括78名参与者的探索性横断面研究，其中39名EMS人员（来自西班牙马拉加公共EMS中心）和39名匹配对照（来自Valdecilla生物库），按年龄、体重指数（BMI）和性别匹配。研究评估了血压、血浆皮质醇、细胞因子、趋化因子、可溶性粘附分子以及一个探索性的心血管相关蛋白面板。心理困扰使用DASS-21在EMS人员中评估。结果显示：EMS组收缩压和皮质醇水平显著高于对照组；EMS组表现出多种细胞因子（GM-CSF、IFN-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-13）和趋化因子（CCL2、CX3CL1）浓度升高，而可溶性粘附分子（E-选择素、P-选择素、sICAM-1）浓度降低；大多数细胞因子和趋化因子形成高度相关的炎症簇，但CX3CL1表现出更独立的相关模式，并与皮质醇选择性正相关（rs = 0.34, p = 0.002），而皮质醇与更广泛的细胞因子-趋化因子网络无关联；这种皮质醇-CX3CL1关联在女性中更为明显；EMS组内女性报告更高的焦虑和压力评分，男性显示更高的收缩压和舒张压。结论：EMS人员表现出改变的系统性细胞因子-趋化因子谱、生理变化和探索性性别相关模式。皮质醇与CX3CL1的选择性关联表明循环CX3CL1/fractalkine可能是一种压力敏感性趋化因子，并作为神经内分泌-免疫相互作用的候选标志物。这些发现支持整合心理、内分泌和免疫标志物以表征高需求医疗人群对心理困扰的生物学反应。论文发表在《Frontiers in Immunology》。

**主要关键技术方法**

研究采用以下主要关键技术方法：（1）酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血浆皮质醇浓度（试剂盒#HEA462Ge）；（2）多重微珠免疫分析（ProcartaPlex^? Human Inflammation Panels和Simplex Kits）定量血浆细胞因子、趋化因子（包括GM-CSF、IFN-α、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL-17A、TNF-α、CXCL8、CXCL10、CCL2、CCL3、CCL4、CX3CL1）和可溶性粘附分子（sICAM-1、E-选择素、P-选择素），使用Luminex 200系统；（3）MILLIPLEX MAP Human Cardiovascular Disease (CVD) Magnetic Bead Panel 3测量五种心血管相关蛋白（A2M、CRP、SAP、HPTGN、AGP）；（4）统计方法包括Mann-Whitney U检验、Student's t检验、双因素方差分析（以组别和性别为固定因素）和斯皮尔曼相关分析。样本队列来源：EMS组来自西班牙马拉加公共EMS中心（Centro de Emergencias Sanitarias 061 en Málaga），对照组来自西班牙卡洛斯三世健康研究所生物库网络（Red de Biobancos del Instituto de Salud Carlos III, Valdecilla Biobank）。

**研究结果**

**3.1 生物学和生理学特征**
通过Mann-Whitney U检验和Student's t检验比较两组基线特征。结果表明EMS组收缩压（134 vs. 120 mmHg, p < 0.001, Cohen's d ≈ 0.91）和血浆皮质醇（763.54 vs. 605.58 nmol/L, p < 0.001, Cohen's d = 0.95）显著高于对照组，而性别、年龄、BMI和舒张压无显著差异。

**3.2 血浆炎症介质谱**
通过Mann-Whitney U检验和Student's t检验比较两组细胞因子、趋化因子和可溶性粘附分子浓度。
**3.2.1 细胞因子**：EMS组GM-CSF、IFN-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10和IL-13浓度显著高于对照组（所有名义p < 0.05），但经FDR校正后均不显著，解释为一致模式而非孤立效应。
**3.2.2 趋化因子**：EMS组CCL2（p = 0.049, Cohen's d = 0.55）和CX3CL1（p < 0.001, Cohen's d = 1.24）浓度显著高于对照组；FDR校正后仅CX3CL1仍显著（调整p = 0.006）。
**3.2.3 可溶性粘附分子**：EMS组E-选择素（p = 0.005）、P-选择素（p < 0.001）和sICAM-1（p = 0.002）浓度显著低于对照组，且均通过FDR校正（调整p ≤ 0.005）。

**3.3 皮质醇与炎症介质的相关结构**
斯皮尔曼相关分析显示，大多数细胞因子和趋化因子之间呈强正相关（rs = 0.80–0.97, p < 0.001），形成协调炎症簇。CX3CL1与该簇关联较弱。皮质醇仅与CX3CL1显著正相关（rs = 0.34, p = 0.002），与其余炎症介质无显著关联。性别分层分析显示皮质醇-CX3CL1关联在女性中更明显。

**3.4 EMS组临床和心理特征的性别差异**
在EMS组内，通过Mann-Whitney U检验和Student's t检验分析性别差异。女性报告更高的DASS-21压力（p = 0.010）和焦虑（p = 0.007）评分，而男性显示更高的收缩压（p = 0.013）和舒张压（p = 0.009）。皮质醇无显著性别差异。

**3.5 组别和性别对皮质醇及炎症介质的影响**
双因素方差分析显示，组别主效应显著：皮质醇（p = 0.001）、GM-CSF（p = 0.004）、IFN-α（p = 0.008）、IL-1α（p = 0.018）、IL-1β（p = 0.007）、IL-6（p = 0.002）、IL-10（p = 0.010）、IL-13（p = 0.005）、IL-17A（p = 0.046）、CCL2（p = 0.024）、CX3CL1（p < 0.001）、E-选择素（p = 0.044）、P-选择素（p < 0.001）和sICAM-1（p = 0.001）均显示EMS组高于或低于对照组。性别主效应显著：CCL2（p = 0.003）和CCL4（p = 0.029）女性低于男性；sICAM-1（p = 0.016）女性低于男性。组别×性别交互作用显著：皮质醇（p = 0.024）和CXCL10（p = 0.038）。

**3.6 探索性心血管相关生物标志物**
该面板未显示一致的组别差异，大多数效应为性别相关（女性A2M和CRP更高），仅SAP存在限于EMS组的交互作用。

**总结讨论部分与结论翻译**

讨论部分总结：这项探索性横断面研究识别出EMS人员与匹配对照相比的改变性细胞因子-趋化因子和生理模式。主要发现包括EMS组收缩压和皮质醇升高、多种细胞因子和趋化因子升高、可溶性粘附分子降低，以及皮质醇与CX3CL1的选择性关联，尤其在女性中更明显。这些发现表明EMS人员在心理困扰背景下可能表现出涉及炎症和神经内分泌-免疫标志物的独特生物学谱。CX3CL1与更广泛的炎症簇表现出不同模式，支持其作为候选压力敏感性趋化因子与神经内分泌-免疫反应关联的潜力。研究局限性包括横断面设计、样本量小、心理困扰评估仅限于EMS组、未控制生活方式变量和职业暴露细节等。

结论部分翻译：这项横断面研究识别出EMS人员与匹配对照相比的改变性细胞因子-趋化因子和生理谱。EMS组表现出循环细胞因子和趋化因子升高、可溶性粘附分子降低、皮质醇和收缩压升高，以及皮质醇与CX3CL1的选择性关联。与更广泛的细胞因子-趋化因子簇不同，CX3CL1显示出更独立的谱，支持其作为与神经内分泌-免疫反应相关的候选压力敏感性趋化因子的潜在相关性。探索性性别相关发现进一步表明，在这个高需求医疗人群中，心理困扰和生理反应可能因性别而异。鉴于横断面设计和研究的探索性，这些结果应谨慎解读，但它们支持未来纵向研究整合心理、内分泌和免疫标志物，以更好地表征EMS人员中压力相关生物学风险。