克罗恩病不同疾病状态患者疲劳、抑郁与焦虑的脑网络相关性

《BMC Gastroenterology》：Brain network correlates of fatigue, depression, and anxiety in patients with Crohn’s Disease in different disease states

　　

背景

疲劳、抑郁或焦虑症状在克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）中较为常见，并且可能与脑—肠相互作用紊乱有关。尽管这些症状在疾病活动期更为常见，但许多CD患者在缓解期也会经历此类症状。目前，对于CD中此类肠外症状所依赖的神经网络及其与当前疾病状态之间的关系仍知之甚少。研究采用一种用于功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）的数据融合方法，考察静息态脑活动的时空标志，并分析其与神经递质系统以及活动期或缓解期疲劳、抑郁或焦虑症状之间的关联。

方法

研究纳入n?=?71例CD患者，包括活动期CD（active CD，aCD；n?=?47）和缓解期CD（remitted CD，rCD；n?=?24），以及健康对照（healthy controls，HC；n?=?35）。所有受试者均接受静息态fMRI（resting-state fMRI，rs-fMRI）检查，完成疲劳、抑郁和焦虑的症状评估，并提供粪便样本用于粪便钙卫蛋白（faecal calprotectin，fCal）分析（仅aCD和rCD组）。研究对两类静息态脑活动参数（时间特征与空间特征）实施联合独立成分分析（joint independent component analysis，jICA），以识别表现出疾病状态依赖性改变的神经网络。随后将网络连接强度与疲劳、抑郁、焦虑症状以及粪便钙卫蛋白（fCal）进行相关分析，并进一步探索这些网络与神经递质受体图谱之间的关系。

结果

jICA揭示出3个可区分不同疾病状态和/或患者与对照的网络。其一为由情感相关眶额叶及颞叶脑区构成的网络，在疾病活动期显示连接性降低（HC vs. aCD: p?=?0.003, pFDR = 0.01；aCD vs. rCD: p?
结论

CD患者的静息态脑网络连接性在疾病活动期与缓解期之间存在差异，并与疲劳、抑郁和焦虑症状相关。感觉运动网络的改变与抑郁和焦虑症状相关，而情感相关网络则与疲劳相关。这些观察结果提示，不同脑网络可能参与了克罗恩病特异性神经精神症状簇的形成，并强调了脑—肠轴机制在这些表现中的作用。

该文发表于《BMC Gastroenterology》，围绕克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）患者在不同疾病状态下疲劳、抑郁与焦虑等肠外神经精神症状的脑网络基础展开研究。研究背景在于，CD不仅是慢性复发性炎症性肠病，其临床负担还广泛延伸至腹外症状，尤其是疲劳、焦虑和抑郁。既往研究显示，这些症状在活动期更常见，但即使肠道炎症缓解后，仍有相当比例患者持续存在相关症状，提示其病理机制并不完全等同于肠道炎症本身。与此同时，既往关于CD脑结构和脑功能异常的研究虽已提示额叶等区域受累，但多数静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）研究主要聚焦缓解期患者，且常将疲劳、抑郁、焦虑作为协变量而非核心研究对象，从而限制了对脑—症状关系及疾病状态差异的理解。因此，研究人员开展本研究，旨在从脑网络与神经化学两个层面，解析CD活动期与缓解期中静息态脑活动的差异模式，以及这些差异与疲劳、抑郁、焦虑和肠道炎症指标之间的联系。

研究人员纳入71例CD患者，其中活动期患者47例、缓解期患者24例，另设35名健康对照。结果显示，CD患者在静息态脑网络连接方面存在显著的疾病状态依赖性改变，并且不同网络与不同症状维度呈现选择性关联。具体而言，情感相关的眶额—颞叶网络在活动期连接性降低，并与疲劳及粪便钙卫蛋白（faecal calprotectin，fCal）相关；感觉运动网络在缓解期连接性降低，并与抑郁、焦虑相关；默认模式网络（default mode network，DMN）则表现为患者相较健康对照的共性改变，但与症状无显著联系。这表明，CD中的疲劳与情感症状并非共享完全一致的神经生物学基础，而可能对应不同脑网络及不同疾病阶段的脑—肠轴异常。该研究的重要意义在于，为理解CD神经精神症状的分层机制提供了网络层面的证据，也为未来个体化干预策略奠定了依据。

在方法方面，研究人员主要采用以下关键技术路线。首先，样本来自University Medical Center Mannheim炎症性肠病门诊及本地招募健康对照，所有受试者接受3 T MRI扫描并完成疲劳、抑郁、焦虑量表评估，患者另检测fCal。其次，基于DPARSF、SPM12和DPABI对rs-fMRI数据进行预处理，并提取低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）与局部一致性（regional homogeneity，ReHo）两类静息态指标，分别表征时间和空间特征。再次，采用联合独立成分分析（joint independent component analysis，jICA）融合ALFF与ReHo，识别共享时空信息的脑功能网络；并通过协方差分析（ANCOVA）比较组间功能连接强度。最后，利用JuSpace工具箱将所得网络与PET/SPECT受体图谱进行相关分析，以探索潜在神经递质基础。

研究结果部分可概括如下。

研究队列

最终纳入71例患者和35名健康对照。各组年龄无显著差异，性别分布方面仅健康对照与活动期组存在差异。症状学与炎症指标方面，活动期患者在疲劳、抑郁、焦虑以及fCal水平上整体最高，缓解期次之，健康对照最低。患者组相较健康对照在疲劳和抑郁评分上差异显著；活动期与缓解期在抑郁评分、各维度疲劳评分及fCal方面亦存在显著差异。该结果说明，不同疾病状态下临床症状负荷和炎症活性确有明显分层，为进一步解释脑网络差异提供了临床基础。

时空脑活动特征融合及其网络功能转化

研究人员通过jICA从ALFF和ReHo的融合分析中筛选出5个候选网络，其中3个网络在统计学上显示显著组间差异。第1个网络主要位于眶额皮层和颞下皮层，代表情感加工和决策相关的眶额网络（orbitofrontal cortex network，OFC network）；该网络在活动期相较缓解期及健康对照连接性降低，提示活动性炎症状态下情感相关脑系统受到更明显影响。第2个网络主要由感觉运动区构成，即感觉运动网络（sensorimotor network，SMN）；该网络在缓解期患者中较活动期及健康对照连接性更低，提示缓解期可能存在不同于活动期的持续性网络失衡。第3个网络主要覆盖DMN结构，在两类患者中相较健康对照均表现异常，表明该网络可能反映CD患者较为稳定的脑功能特征，而不特异依赖当前疾病活动状态。

静息态脑活动的神经化学关联

研究人员进一步将上述3个差异网络与神经递质/受体图谱进行Spearman相关分析。结果显示，OFC网络主要与5-羟色胺能（serotonergic）、γ-氨基丁酸能（GABAergic）、去甲肾上腺素能（noradrenergic）及多巴胺能（dopaminergic）传递相关；SMN主要与多巴胺能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能及胆碱能（cholinergic）传递相关；DMN则主要与5-羟色胺能、多巴胺能、GABA能及胆碱能传递相关。该结果提示，不同脑网络的异常可能具有不同神经化学基础，其中OFC网络与SMN分别更突出地体现了单胺类递质，特别是多巴胺和5-羟色胺系统的参与。

网络连接强度与疲劳、抑郁、焦虑及fCal的关联

在症状关联分析中，OFC网络连接强度与WEIMuS总疲劳评分、认知疲劳评分及fCal呈负相关，说明该网络连接越低，疲劳越严重，肠道炎症水平也越高。SMN连接强度则与HADS焦虑评分和HADS抑郁评分呈正相关，提示感觉运动网络与情感症状负荷相关。DMN连接强度未见与所检测临床指标存在显著相关。该结果进一步支持了不同症状维度与不同脑网络相联系的观点：疲劳更紧密关联活动期炎症背景下的情感相关网络，而抑郁和焦虑则更关联缓解期的感觉运动网络异常。

讨论部分指出，本研究相较既往工作的一项重要推进在于，同时整合ALFF与ReHo这两类分别反映时间和空间特征的脑活动指标，从而在网络层面捕捉到更完整的静息态脑功能改变。研究结果支持CD神经精神症状存在症状特异性和疾病状态特异性的神经基础。活动期中连接减低的眶额—颞叶网络与疲劳及fCal相关，提示疲劳可能更多反映急性炎症负担下的脑—肠轴扰动及“疾病行为”样状态。与之不同，缓解期中异常的感觉运动网络与抑郁、焦虑相关，提示即便肠道炎症控制后，仍可能存在持续性的脑—肠相互作用异常，从而维持情感症状。作者同时指出，疲劳与抑郁症状在临床上虽有重叠，但本研究结果提示二者可能涉及不同的神经网络，因此在治疗策略上应予以区分。神经递质分析进一步表明，疲劳相关网络更可能涉及5-羟色胺和多巴胺系统，而抑郁、焦虑相关网络则尤以多巴胺能参与较为突出，这为未来靶向神经调控或心理干预提供了理论依据。研究亦强调其横断面设计无法推断因果关系，且样本未按神经精神症状严重程度分层，相关结论仍需纵向研究验证。

研究结论可译为：本研究识别出CD中随疾病状态变化而异的内在脑活动模式，这些模式部分与疲劳、抑郁和焦虑相关。值得注意的是，抑郁和焦虑与缓解期网络连接降低相关，而疲劳则与活动期连接降低相关。这些发现提示，CD不仅在不同疾病状态之间存在神经生物学差异，而且不同神经精神症状之间也存在神经生物学差异。尽管疲劳和情感症状在各疾病阶段均较常见，研究结果提示其潜在机制并不相同。具体而言，疲劳似乎更多反映与活动性炎症相关的暂时性脑活动改变，而缓解期持续存在的抑郁症状则可能提示慢性脑—肠相互作用障碍。若能在纵向和/或干预性研究中得到验证，这些差异将有助于制定个体化治疗策略，包括靶向心理治疗或无创性神经调控，以应对CD中疲劳和情感症状背后的不同机制。