《BioDrugs》：Why Product Drift Is Not an Issue for Biosimilars/Biologics: Start the Same, Stay the Same
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任何制造变更后持续维持质量一致性，对于所有生物药物（biologic medicines）均至关重要，而这一目标可通过成熟的科学原则与监管原则予以保障。近30年来，上市后制造变更已借助所谓可比性（comparability）方法得到成功管理与监管，并已作为 I
任何制造变更后持续维持质量一致性，对于所有生物药物（biologic medicines）均至关重要，而这一目标可通过成熟的科学原则与监管原则予以保障。近30年来，上市后制造变更已借助所谓可比性（comparability）方法得到成功管理与监管，并已作为 ICH Q5E 成为全球标准监管实践。稳健的可比性评估，结合基于现行药品生产质量管理规范（current good manufacturing practices, cGMP）的监管控制，可在产品整个生命周期内维持稳定一致的产品质量。反映制造控制不良的“质量漂移”（quality drift，亦被误称为 divergence）虽曾在少数原研药（originator）案例中被观察到，但在生物仿制药中并未见到；即便如此，这仍提示对制造过程进行细致严谨控制的必要性。尽管如此，关于原研产品与生物仿制药之间发生“漂移”的假设性担忧仍不断出现，并常被描述为由生物仿制药特有地带来的风险。由此引出一个重要问题：为何生物仿制药会与漂移担忧联系在一起？此类担忧缺乏真实世界证据支持。大量生物仿制药产品在较长时期内维持了稳定一致的质量，在某些情况下已拥有超过10年的使用经验，从而进一步强化了对可比性方法和基于 cGMP 的监管控制的信心。此种信心又进一步支持已获批准的生物仿制药，包括可互换产品（interchangeable products），因为这表明对任何特定生物制剂均可独立开展连续性可比性评估。将监管科学（regulatory science）一致地应用于所有生物制剂，进一步说明良好的制造控制独立于任何特定监管路径或商业模式。
质量是所有药物的根本属性之一，并通过普遍适用的现行药品生产质量管理规范（cGMP）合规得到保障。通过分析学手段证明生物仿制药与参照药（reference product）“高度相似”（highly similar），在监管上属于不同于质量本身的另一事项；其本质是产品间（inter-product）而非产品内（intra-product）的应用，但正基于同样成熟的可比性监管科学，逐渐成为国际监管常规。已获许可生物制剂发生“漂移”，本质上代表制造控制不良；这与其最初获批所依据的监管路径无关，也与申办方的商业模式无关。
本文发表于《BioDrugs》，核心论点是：生物仿制药并不会因独立生命周期管理而与参照药逐渐“漂移分化”，所谓“产品漂移”并非生物仿制药特有风险，而是任何生物制剂在制造控制失当时都可能面对的质量管理问题。研究背景在于，生物制剂由活细胞和多步骤制造体系产生，天然具有一定批间变异；同时，扩产、原材料变更、设备升级等上市后制造变更也可能影响关键质量属性（critical quality attributes, CQAs）。因此，监管体系长期依赖可比性（comparability）原则，对变更前后产品开展分析与功能层面的桥接评价，以确保安全性、有效性和免疫原性（immunogenicity）不受不利影响。尽管这一科学与监管框架已在近30年实践中被广泛验证，但围绕生物仿制药的“质量漂移”担忧仍反复出现，尤其在部分监管机构弱化比较性临床有效性研究（comparative clinical efficacy studies, CES）要求的背景下，相关误解再次被放大。正因此，有必要系统阐明：一旦生物仿制药在初始获批时通过分析学、功能学及药代动力学（pharmacokinetics, PK）等证据建立了与参照药之间的临床桥接，后续无论参照药还是生物仿制药发生制造变更，都可依照同一套可比性原则分别独立管理，而无须重新证明彼此间的生物相似性。
研究人员开展的并非实验性原始研究，而是基于监管科学、既往案例及真实世界经验的综述与论证。文章系统梳理了国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation, ICH）Q5E、ICH Q10、cGMP 等框架下可比性原则的演进与全球化应用，分析了“漂移”“分化（divergence）”概念的理论来源及其证据基础，并结合多个生物制剂案例说明：只要制造控制稳健、参考标准体系完善、CQAs 与关键工艺参数（critical process parameters, CPPs）受到持续监测，产品生命周期内质量一致性即可得到保障。文章进一步指出，少数曾出现临床相关质量问题的事件，如 Eprex
? 相关纯红细胞再生障碍（pure red cell aplasia, PRCA）和 Herceptin
? 糖基化变化导致抗体依赖的细胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）波动，反映的并不是生物仿制药带来的新风险，而是任何生物制剂在制造变更评估不足时都可能出现的制造控制问题。这些问题最终也都依赖分析学溯源、CQAs 优化和质量体系强化得以纠正。由此，研究人员得出的主要结论是：所谓生物仿制药与参照药之间会随时间“越走越远”的设想，并无真实世界证据支持；真正决定产品长期一致性的，不是产品类别、监管路径或商业模式，而是可比性原则与 cGMP 监管控制是否得到严格执行。
从研究意义看，本文直接回应了生物仿制药发展中的关键认知障碍。其一，文章强调可比性是一个二元结论：产品“可比”或“不可比”，不存在中间地带，因此后续制造变更不应被误解为不断累积的临床不确定性。其二，文章说明初始生物相似性论证与上市后质量维持虽然在监管性质上有所区分，但二者共享同一科学基础，都是通过分析学和功能学指标确认临床表现不会发生有意义改变。其三，文章把“可互换性（interchangeability）”放回科学语境之中，指出其在美国更多是法律与配药层面的特殊指定，而非质量或临床层面的更高等级；只要持续满足可比性标准，生物仿制药的可互换性和生物相似性在生命周期中即可维持。整体而言，该文有助于加强临床医生、监管者及患者对生物仿制药长期质量稳定性的信心，并支持以更高效率、更加分析学驱动的方式推动全球生物药可及性。
作者为开展研究所用的主要方法，概括而言包括以下几类：第一，基于 ICH Q5E、ICH Q10、FDA 与 EMA 指南开展监管科学框架分析，梳理可比性与生物相似性评价原则；第二，采用案例研究方法，选取 Eprex
?、Herceptin
? 以及 SB2、SB3、SB5 等产品，分析制造变更、CQAs 波动及质量控制实践；第三，结合已发表批次分析与长期商业化生产数据，对批间一致性和长期稳定性进行论证；第四，综合真实世界暴露与药物警戒（pharmacovigilance）信息，评估“漂移”假说是否具有经验支持。文中未建立新的患者样本队列，涉及的人体暴露信息主要来自既有临床使用与上市后经验总结。
以下按正文主要小标题解读研究结果。
1 Introduction
引言部分指出，生物制剂自诞生起就伴随组成复杂性与测量局限，早期“同一性”更多依赖相同原料、工艺和设施，而非精细分析确认。随着科学发展，监管重点转向通过 CQAs 与功能属性评价制造变更前后产品是否保持临床等同性。研究人员据此回顾了围绕生物仿制药早期出现的“漂移”担忧：有人假设生物仿制药与参照药在各自独立管理中会逐渐偏离，并可能需要未来重新匹配。文章指出，这一担忧从提出之初即缺乏经验依据，而且忽视了参照药自身在长期商业化中同样持续经历制造变更并受可比性框架管理这一事实。
2 The Concept of Comparability is Now a Global Norm
本节强调，可比性已成为全球监管常态。研究人员通过回顾 ICH Q5E 的定义和实践史说明，可比性判断关注的是制造变更是否导致安全性、有效性或免疫原性发生不利变化，因此其核心是临床相关性，而非追求分析指标绝对一致。文中指出，单克隆抗体（monoclonal antibodies, mAbs）等生物药的 CQAs 认识日益成熟，尽管分析技术持续进步，但早期建立可比性时使用的方法已被近30年的成功实践证明足以满足目的。由此得出结论：可比性不是权宜之计，而是经历长期验证的全球统一监管科学基础。
3 Drift Always Reflects Poor Manufacturing Control, but Why Would it be Directional?
本节集中批驳“漂移/分化”概念。研究人员指出，生物制剂批间变异本来就存在，所谓“球门线（goal posts）”即临床可接受变异范围，本就是由原研药长期数据所界定。因而，若生物仿制药在这一范围内开发与控制，其并不比参照药更容易发生临床相关变异。文章进一步指出，如果“分化”真实存在，那么不同地区来源的原研药之间也应早已显示出可识别的系统性差异，但实际并无数据支持。故而，“漂移”若出现，本质反映的是制造控制失败，而非生物仿制药身份导致的方向性偏离。
4 Back to Basics—You Either Believe in CQAs or You Don’t
这一部分回到论证核心：若认可 CQAs 能够支撑参照药制造变更后的可比性判断，就应同样认可其支撑生物仿制药生命周期质量管理的能力。研究人员总结了当前监管趋势：随着分析学与 PK 数据解释经验累积，CES 对检出除极大差异外的能力有限，因此其在生物仿制药初始开发中的必要性正在下降。文章据此指出，生物仿制药一经批准，其后续制造变更即按与任何生物制剂相同的可比性原则管理，无须因产品身份而重新与参照药开展“再桥接”。EMA 指南也明确表示，上市许可授予后无须重新证明生物相似性。研究人员还强调，CQAs、CPPs、两级参考标准体系以及常规 cGMP 控制共同构成识别和预防质量漂移的技术基础。
5 Real-World Lessons in Robust Quality Management Learnt Through Past Mistakes
本节通过正反两类案例验证前述论点。正面案例方面，SB5 作为阿达木单抗生物仿制药，在2013—2022年超过90个批次分析中显示 CQAs 长期稳定；SB2 也展示了在生命周期内通过可比性维持批间一致性。SB2、SB3 与 SB5 共同说明，稳健的可比性评估与严格质量控制足以在多次工艺变更后维持质量、安全性和有效性不变。反面案例方面，Eprex
? 的 PRCA 事件显示，在制剂和包装组件改变后，聚山梨酯80与未包被橡胶相互作用可导致浸出物增加和聚集体形成，从而提升免疫原性；Herceptin
? 案例则显示，N-聚糖属性变化可影响 ADCC，且这一问题是在生物仿制药开发过程中通过差异暴露出来的。研究人员据此得出结论：真实世界中的质量问题，提示的是可比性实施要严谨、CQAs 选择要临床相关，而不是证明生物仿制药会独有地引发漂移。
6 Does Interchangeability Introduce Another Layer of Complexity?
本节讨论美国“可互换性”概念。研究人员指出，该 designation 本质上是便于药房层面替代的法律概念，而非新的科学类别。对于任何生物制剂，只要制造变更前后被判定为可比，则其临床上即应视为可互换，并自动外推至所有批准适应证。由此，生物仿制药与参照药在初始批准时通过共同锚定原始关键临床研究建立联系，后续只要各自持续满足可比性要求，这种联系就会延续。因此，可互换性并不会引入额外的“漂移”层面复杂性。
7 Conclusion—Regulatory Consistency Matters for all Biologics, All the Time
结论部分总结，随着全球生物仿制药应用经验不断积累，关于其与参照药之间“质量漂移”的早期担忧应当终结。可比性的科学基础已经持续证明：无论是原研药还是生物仿制药，其制造变更前后质量属性均可在无临床不利影响的前提下得到管理。参照药与所有对应生物仿制药所依托的原始关键临床研究本质上相同，而初始批准所建立的质量桥接，再加上后续可比性管理，保证了产品在时间维度上对自身及彼此均维持临床不变性。如果现实中出现例外，需反思和优化的是可比性实施，而不是否定生物相似性。监管一致性以及以适用为目的（fit-for-purpose）的前沿科学应用于所有生物制剂，将有助于提升全球患者对这类关键治疗药物的可及性与信心。
讨论部分可概括为：文章并未否认生物制剂在复杂制造体系中需要持续严密监控，恰恰相反，作者反复强调任何生物制剂都必须警惕制造控制松懈所带来的风险；但这些风险具有普遍性，而非生物仿制药特异性。文章的理论贡献在于把“漂移”重新界定为质量体系问题，并将其从针对生物仿制药的修辞性担忧，转化为对所有生物制剂统一适用的监管科学命题。实践层面，本文支持减少低敏感度 CES、强化分析学与 PK 桥接、持续执行 cGMP 与可比性评估，从而实现更高效的生物药开发和全生命周期管理。
研究结论部分翻译如下：随着全球范围内已积累大量生物仿制药应用经验，早先关于参照药与生物仿制药之间“质量漂移”的担忧可以被搁置。生物制剂可比性的科学基础已持续证明，制造变更前后质量属性能够在不对临床安全性或有效性造成不利影响的情况下得到管理。相同的科学与监管原则适用于所有生物制剂，无论其为原研药还是生物仿制药，也无论处于从初始批准到跨多个司法辖区长期使用的任何生命周期阶段。参照药及其所有生物仿制药所依据的原始关键临床研究是相同的，这些研究构成所有独立来源、独立开发产品获批的主要基础。因此，对原研生物制剂或生物仿制药初始批准的信心，以及该次原始质量判定后由可比性所提供的桥接，共同确保原研药和任何生物仿制药会随着时间推移在临床上保持不变，无论相对于其自身还是相对于彼此，亦不受制造变更影响，并且这些产品在本质上必然是可互换的。若事实并非如此，则应当重新审视的是可比性，而不是生物相似性。上文讨论的少数例外，均已通过细化所测分析参数而得到解决；重要的是，这些经验教训已被应用于所有生物制剂，包括彼此完全无关的产品。作为一种监管方法，可比性已经得到完善，而非被放弃。监管一致性，以及所有司法辖区以高效且适用为目的的方式将当前最先进科学应用于所有生物制剂，将确保全球患者能够更广泛获得这些药物。为促进生物制药领域创新与持续改进，所有生物制剂的开发都必须高效推进，并应培育原研药与专利到期产品相互促进的良性循环。“同一套科学，全球适用”是全球产品开发的重要而基本前提，也是维持患者和医疗服务提供者对这些关键、改变生命的药物持续信心的基础。
