携带ALS FUS（P525L）突变的人类iPSC来源脊髓神经元对抑制性神经递质的反应较弱

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Human iPSC-Derived Spinal Neurons Carrying the ALS FUS (P525L) Mutation Exhibit Lower Response to Inhibitory Neurotransmitters

　　

摘要

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种以运动神经元退化为特征的进行性神经肌肉疾病。功能研究将ALS与过度兴奋性和兴奋毒性联系起来，但该病的确切病因尚不清楚，不过家族性ALS病例与多个基因的致病性变异有关，包括SOD1、TARDBP和FUS。在本研究中，我们重点探讨了严重的FUS（P525L）突变对由诱导多能干细胞衍生的人类脊髓神经元功能特性的影响。研究发现，这种突变会延缓功能成熟，因为在早期分化阶段，突变神经元就表现出膜电位异常、自发突触活动减少以及动作电位改变。FUS（P525L）突变还会显著影响抑制性信号传导：与同龄的正常对照神经元相比，突变神经元对GABA和甘氨酸的反应电流明显更低。此外，正常神经元与突变神经元中的谷氨酸能电流在时间变化上也存在差异，但这种差异程度小于抑制性神经递质。通过免疫荧光检测发现，甘氨酸受体α1亚基的表达量降低，进一步证实了甘氨酸诱发的电流减少。在另一株诱导多能干细胞衍生的脊髓神经元中也观察到了类似的功能改变，这进一步证明了FUS（P525L）突变的致病作用。我们的数据表明，FUS（P525L）突变会降低由诱导多能干细胞衍生的脊髓神经元的成熟速度及功能，尤其是抑制性信号传导显著减弱，这可能会打破兴奋性与抑制性的平衡，从而增加兴奋毒性和神经退化的风险。

图表摘要