Nature Genetics：IDH突变型胶质瘤的进展与DNA甲基化有关

　　

IDH（异柠檬酸脱氢酶）突变型胶质瘤从生长缓慢的肿瘤发展为致命性疾病的进程，与转录和DNA甲基化的变化有关，但这些变化目前仍知之甚少。

威尔康奈尔医学院、纽约基因组中心和麻省总医院等机构的研究人员近日发现，IDH突变型胶质瘤（IDH-G）的恶性程度往往会逐渐加剧，这是因为胶质瘤细胞越来越倾向于向类似干细胞的不成熟状态转化。

这项研究成果发表在《Nature Genetics》杂志上，有望为胶质瘤的未来治疗和预后评估提供依据。

研究人员采用先进的单细胞测序技术和计算分析工具，对IDH突变型胶质瘤患者的原发性和复发性肿瘤样本进行了分析。这类肿瘤多见于年轻成人，其发生与异柠檬酸脱氢酶的突变有关。

IDH突变型胶质瘤起初为生长缓慢的肿瘤，其DNA上存在异常高水平的基因沉默甲基化标记，但随后会失去多个标记，从而快速生长并变得更具侵袭性。分析表明，这种渐进性的去甲基化导致处于未成熟、难以清除的胶质瘤细胞比例不断增加。

共同通讯作者、威尔康奈尔医学院的Dan Landau教授表示：“这些肿瘤在脑内变得更具侵袭性，也更难治疗。本研究中所采用的方法为我们提供了关于这一过程的详细景观。”

研究人员采用先进方法来记录单个细胞中的多层次信息，并分析由此产生的大规模多维数据集。通过将这些工具应用于癌症研究，他们详细绘制了恶性肿瘤的演变过程，构建了癌症的“谱系树”，并揭示了疾病进展的驱动因素。

他们将单细胞核DNA甲基化分析、RNA测序和外显子组测序技术应用于36份肿瘤样本，这些样本来自19名患者，采集时间各不相同，且涵盖低分级和高分级肿瘤。与传统的批量细胞分析不同，这项研究首次采用单细胞、多模态分析技术。

研究人员绘制了典型IDH突变型胶质瘤从低分级向高分级发展的演变图谱，展示了这些肿瘤中DNA甲基化、DNA突变和基因活性模式随时间的变化趋势。结果表明，IDH胶质瘤的进展无一例外地与癌细胞中较低的DNA甲基化水平相关。

分析将这种低甲基化现象与干细胞样胶质瘤细胞的频率增加关联起来。众所周知，癌症中的干细胞能够改变其自身特性（称为可塑性），并在组织内扩散。

研究结果指出了几种潜在机制，这些机制将甲基化缺失与更强的干细胞样行为联系起来，其中一些原本仅在神经干细胞中活跃的基因发生了异常的激活。

共同通讯作者、麻省总医院的Mario Suvà教授表示：“这是首批详细阐明甲基化水平降低为何会导致这些胶质瘤恶化的研究之一。”

他补充道，这些结果或许有助于解释以下现象：IDH抑制剂似乎仅对部分患者有效，这是一种能促使胶质瘤细胞向更成熟、分化程度更高、生长更缓慢的状态转变的药物。

“我们希望在今后的研究中探讨一种可能性，即对治疗无应答的胶质瘤存在更严重的低甲基化现象，这使得药物更难发挥作用，”他说。