《The Egyptian Journal of Internal Medicine》：Next generation microbiome therapeutics in gastrointestinal disease: from fecal microbiota transplantation to engineered consortia — a narrative review
人体肠道包含数万亿微生物，其构成一个负责调控胃肠道（GI）健康的生态系统。细菌、病毒、真菌及其基因的集合构成微生物组。微生态失衡（dysbiosis）即微生物系统失衡，已被证实与复发性艰难梭菌感染（rCDI）、炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）等疾病相关。尽管粪菌群移植（FMT）已被认为可安全用于rCDI，但复发仍较常见。类似地，在IBD中，FMT诱导患者达到临床缓解的能力也较为有限。此后，更新的微生物恢复策略相继出现，其中活体生物治疗产品（LBPs）于2012年由美国食品药品监督管理局（FDA）首次界定，而工程化微生物联合体则自21世纪初开始日益受到重视。尽管FMT仍然是rCDI的主要治疗方式，但其供体组成的可变性及安全性顾虑推动了更加精细化微生物恢复方案的发展。本文综述将系统审视LBPs，如RBX2660（Rebyota）和SER-109（Vowst），以及处于研究阶段的联合体制剂，如VE303、CP101和MET-2。同时，本文还探讨这些微生物治疗的临床应用、优势、医学并发症、监管合规性及未来发展方向。
Introduction
文章开篇指出，人体胃肠道（GI）内定植有约100万亿微生物，广泛参与免疫、内分泌、代谢及胃肠功能调控。肠道菌群中以厚壁菌门（Bacillota）和拟杆菌门（Bacteroidota）为主，二者约占肠道微生物总量的90%，共同维持宿主免疫稳态、屏障完整性与消化功能。文中强调，微生态失衡（dysbiosis）会通过改变肠道微生物组组成破坏这一平衡，并已与艰难梭菌感染（CDI）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等多种胃肠疾病密切相关。研究证据显示，CD与UC患者的α多样性显著下降，而原发性CDI患者中，仅未复发者的α多样性和β多样性可明显恢复。基于微生态失衡在肠道病理中的关键作用，调节肠道微生物群并恢复共生状态已成为重要治疗方向。尽管粪菌群移植（FMT）在复发性艰难梭菌感染（rCDI）中具备安全性和经济性优势，但其远期复发率较高，在UC和CD中的缓解诱导效果也有限。因此，研究重心逐渐转向更可控的下一代微生物组治疗，包括微生物联合体、活体生物治疗产品（LBPs）及定制化益生菌。作者据此提出综述目标：总结并比较胃肠疾病中不同微生物组治疗策略的组成、机制、疗效、安全性与临床应用前景。
Methodology
方法学部分说明，作者主要检索PubMed、Google Scholar和Cochrane Library等数据库，围绕微生物组治疗及其从传统FMT向下一代疗法转变的主题进行文献搜集。检索过程中联合应用布尔逻辑运算符和医学主题词（MeSH），关键词涉及“microbiota/gut microbiome”“gastrointestinal diseases”“fecal microbiota transplantation”“probiotics”“genetic engineering”“dysbiosis”“host-microbe interactions”等。共纳入76篇文献，由两名独立审稿者依据预设纳入与排除标准进行筛选，第三名审稿者负责解决分歧。纳入文献涵盖近10年（2015–2025）英文发表的原始研究、观察性研究、随机对照试验（RCT）、叙述性综述、系统综述及动物或体内研究，重点比较传统FMT与LBPs在胃肠疾病中的组成、机制、疗效、安全性、优势、局限性和当前挑战；体外研究、社论、评论、个人通信及非英文文献被排除。
The gut microbiome and GI diseases
本部分从肠道微生物组的基础结构、主要功能、微生态失衡与疾病关联以及致病机制四个层面展开论述，建立全文的理论基础。作者认为，理解健康肠道微生态的组成特征与功能输出，是评估FMT、LBPs及工程化菌群疗法合理性的前提。
Basic structure of the gut microbiome
作者指出，肠道微生物组是由细菌、病毒、真菌和古菌构成的高密度多物种群落，在人体总微生物负荷中占比最高。3岁前肠道菌群以双歧杆菌（Bifidobacterium）富集群落为主；健康成人肠道则以拟杆菌属（Bacteroides）占优势。与此同时，Lachnospiraceae科与Ruminococcaceae科也是重要组成部分，分别包含Roseburia、Blautia、Ruminococcus及Faecalibacterium等菌属或菌种。作者借此说明，健康肠道菌群具有年龄相关性和结构稳定性，而后续微生物治疗的设计需要考虑这种基础生态格局。
Main functions of gut microbes
文中强调，肠道微生物组的核心作用在于产生可影响宿主生理过程的代谢物，尤其包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、氨基酸衍生物、气体、神经递质、维生素和脂质。短链脂肪酸（SCFAs）中的丁酸盐不仅为结肠上皮细胞提供能量，还可调节炎症反应和肠屏障功能；胆汁酸则参与脂质吸收和代谢稳态维持。作者进一步指出，这些代谢产物生成异常与代谢性、心血管性、胃肠道及神经退行性疾病相关。既往研究还显示，膳食纤维摄入可增加产SCFAs菌群，维持肠道菌群多样性，并在危重状态下增强对病原体的定植抵抗，提示饮食调节在微生物组功能塑造中的重要作用。
Gut dysbiosis and GI disease
作者将肠道微生态失衡界定为有害菌属过度增殖并伴随有益菌减少的状态。文中举例说明，感染后个体可出现持续数月的菌群紊乱，表现为促炎菌增多及双歧杆菌（Bifidobacterium）、Akkermansia等有益菌减少。进一步地，微生态失衡与肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD）、结直肠癌（CRC）、胆汁淤积性肝损伤（CLI）及酒精性肝炎等疾病均有关联。在IBD中，有益菌群如Ruminococcaceae减少可导致黏膜层损伤和免疫失衡；在IBS中，若干菌群丰度升高与发病风险增加相关，而部分菌群则可能具有保护作用；在CRC中，胆汁酸失调和黏膜屏障缺陷可促进肿瘤发生。作者据此认为，微生态失衡是多种胃肠疾病共享的重要病理基础。
Mechanisms of gut dysbiosis in GI disease
该节进一步讨论微生态失衡的致病机制。文章指出，微生态失衡会导致关键共生菌丧失，并促进肠杆菌科（Enterobacteriaceae）等致病菌扩增。病原菌能够利用炎症环境中丰富的营养物质及硝酸盐等电子受体，从而在炎性肠道中获得生长优势。在IBS和IBD中，菌群构成失衡可触发黏膜免疫激活、上皮屏障损伤和肠通透性增加，使细菌产物进入组织并维持慢性炎症。文中以克罗恩病（CD）中侵袭性大肠杆菌（E. coli）增多为例，说明其与炎症升高和黏膜屏障功能受损相关。与此同时，微生态失衡还可减少短链脂肪酸（SCFAs）水平，削弱肠动力与屏障稳态，并在抗生素驱动的菌群紊乱背景下促进病理共生菌扩张，最终加重组织损伤和炎症反应。
Fecal microbiota transplantation
本部分聚焦粪菌群移植（FMT）的定义、现有临床用途、在胃肠和代谢疾病中的证据，以及其安全性与局限性。作者将FMT视为当前最具代表性的微生物恢复策略，同时也是下一代疗法比较的基准。
FMT and current clinical uses
文章将FMT定义为将健康人粪便经内镜、鼻肠管或胶囊等方式输入受体体内，以重建新的肠道微生物群落并恢复正常肠功能。现有证据表明，FMT在治疗rCDI方面具有明确疗效。随机对照试验显示，联合口服万古霉素治疗后，FMT组在8周时的感染缓解率明显优于安慰剂组，并表现出较显著的绝对风险下降。不过，作者也指出，该研究未能区分FMT独立效应与其作为万古霉素辅助治疗时的增强效应。另有试验提示FMT与万古霉素在60天无复发率方面疗效接近，说明FMT虽有效，但其优势并非在所有比较中都十分突出。
Evidence in GI and metabolic disease
在炎症性和代谢性疾病方面，作者认为FMT显示出一定潜力，但证据并不稳定。对于UC，随机对照试验提示FMT可提高无激素临床缓解率，并改善菌群多样性，说明其在调节疾病相关微生态方面可能具有临床价值。对于肥胖和糖尿病等代谢疾病，FMT可引起持续的微生物组变化，并在某些研究中改善脂质代谢谱，但并未稳定转化为体质指数（BMI）下降等明确临床获益。作者据此认为，FMT在这些疾病中的作用可能更依赖与生活方式干预联用，而单独作为长期治疗方案的可持续性不足。
Safety concerns and limitations
作者指出，FMT最大的限制在于其适应证目前主要集中于rCDI，对其他需要抗生素治疗的感染性疾病缺乏稳定证据。尽管个别病例报告提示FMT可能快速改善全身炎症反应综合征（SIRS）及相关腹泻，但在危重患者中的可重复性和伦理可接受性尚难评估。常见不良反应主要为恶心、呕吐等胃肠道症状。除此之外，供体筛选复杂、粪便来源有限、样本间菌群组成差异大以及难以根据患者特征进行个体化匹配，均限制了FMT的广泛推广。作者还强调，美国食品药品监督管理局（FDA）将FMT归类为生物材料，这种监管定位进一步限制了其在rCDI以外疾病中的常规应用。
Next-generation microbiome therapies
本部分讨论下一代微生物组疗法的主要类别，包括活体生物治疗产品（LBPs）、定义明确的微生物联合体以及工程化益生菌，突出其相较FMT在标准化、机制清晰性和监管路径上的优势。
Live biotherapeutic products (LBPs)
文章指出，活体生物治疗产品（LBPs）是指含有活微生物、用于预防、治疗或治愈人类疾病且不属于疫苗的生物制品。LBPs可由单一菌株或多菌株定义联合体构成，通常经口服或直肠途径给药。自RBX2660于2022年成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准临床应用的LBP以来，该类产品逐渐被视为FMT的规范化替代或补充方案，尤其适用于rCDI复发预防。
Rebyota, vowst, and beyond
作者重点介绍了两种已获批LBP：RBX2660（Rebyota）和SER-109（Vowst）。RBX2660为供体来源制剂，以单次灌肠方式给药，在III期PUNCH CD3试验中较安慰剂表现出更高治疗成功概率，且疗效可维持至6个月。SER-109则为口服芽孢型微生物联合体，在III期随机对照试验中显著降低rCDI复发，并通过恢复次级胆汁酸代谢抑制艰难梭菌定植。除已获批产品外，NTCD-M3、CP101等研究性产品也在临床评估中，显示出一定安全性和短期疗效，但整体仍处于进一步验证阶段。作者指出，LBP相关不良事件总体较轻至中度，且以胃肠道反应为主。
Advantages of LBPs over FMT
该节强调，FMT尚未成为全面获批的常规治疗程序，多在研究框架或特定监管豁免下实施，且存在病原传播风险。相比之下，LBPs在良好生产规范（GMP）标准下制备，具备更高的一致性、质量可控性和监管可追溯性。作者认为，FMT因成分异质性高，难以精确追踪哪些菌株发挥了关键疗效；而LBPs则更利于研究定植（engraftment）过程及作用机制。尽管目前缺乏LBP与FMT直接头对头比较研究，但现有证据提示两者在rCDI中的总体疗效可能大致相当。不过，LBPs在临床实施中仍需综合考量成本、可及性及长期安全性。
Microbial consortia and engineered probiotics
作者将定义明确的微生物联合体描述为由完全表征的细菌菌株组成、配方可重复的合成群落（SynComs）。这类制剂相较供体来源产品更容易实现监管一致性。文中提到，VE303可显著降低rCDI复发，SER-287在UC中显示早期疗效，MET-2则表现出较高的持续缓解率、持久定植能力和菌群多样性改善。与此同时，工程化益生菌通过基因修饰微生物执行特异性治疗功能，例如递送生物活性分子、识别疾病相关信号或调节宿主免疫反应。作者援引临床前研究指出，EcN 1917和Lactococcus lactis菌株可在IBD实验模型中释放免疫调节性细胞因子和纳米抗体，但常规临床转化仍面临生物安全性、监管审批和长期宿主—微生物相互作用等关键问题。
Traditional FMT versus engineered therapies
本部分对传统FMT与工程化疗法在组成、作用机制、临床疗效、安全性及监管维度进行比较。作者认为，两类策略都以恢复微生态稳态为核心目标，但路径和可控性存在显著差异。
Differences in composition and mechanism
FMT通过移植健康供体的整体微生物谱，将包括细菌、病毒、古菌和真菌在内的复杂生态整体导入受体。供体粪便中主要由厚壁菌门（Bacillota）、放线菌门（Actinomycetota）和拟杆菌门（Bacteroidota）构成，并含少量其他微生物类群。其作用机制主要是以“最小操作”样本重建肠道屏障、促进抗炎并恢复免疫与感觉运动功能。相比之下，LBPs和工程化疗法使用预先定义的单菌株或多菌株组合，以更具靶向性的方式重建肠道生态，常用菌株包括Lactobacillus、Bifidobacterium、Akkermansia muciniphila、E. coli以及Saccharomyces cerevisiae等。作者强调，LBPs更像是在补充、介入并调节宿主既有微生态网络，而非简单复制健康供体的整体状态。
Differences in clinical effectiveness and safety profiles
作者总结，FMT在IBD合并复发性CDI患者中初始治愈率较高，多次治疗后可进一步提高，但仍存在相当比例复发。LBP方面，RBX2660、NTCD-M3、SER-109及VE303等在rCDI中均显示出优于安慰剂的复发预防效果。在代谢综合征和肠—脑轴相关疾病中，FMT已有一定随机对照试验证据，而LBPs更多仍停留在机制获益层面，如食欲调控、葡萄糖稳态及体重管理潜力。安全性方面，FMT总体耐受良好，但由于使用整份供体粪便，仍存在传播超广谱β-内酰胺酶（ESBL）产生菌、志贺毒素产生性E. coli及肠致病性E. coli等严重感染的风险。工程化疗法因成分明确、生产受控，通常具有更高一致性和更低感染风险，但对免疫功能低下宿主而言，益生菌相关菌血症或真菌血症风险仍需关注。
Regulatory considerations
在监管层面，作者指出，全球尚无统一的FMT监管标准。美国食品药品监督管理局（FDA）将FMT视为生物药物，多数适应证需提交研究性新药（IND）申请；自2013年起，对于抗生素难治性CDI实施一定程度的执法裁量，间接推动了Rebyota的批准。英国将FMT归类为“相关人体材料”，而欧盟（EU）在2012年后未将其纳入统一《组织与细胞指令》，导致成员国对FMT有的按药物管理，有的按人体来源物质（SoHO）管理。作者认为，这种国际监管碎片化状态构成了FMT及相关微生物疗法标准化和全球推广的重要障碍。
Challenges and future outlook
本部分概述证据缺口、临床转化障碍、未来研究方向以及对临床医生和研究人员的实践启示，体现出该综述的前瞻性定位。
Gaps in existing scientific evidence
作者指出，已获批的Vowst和Rebyota在rCDI中的成功尚未在其他胃肠疾病中复制。FMT在UC和CD的临床及内镜缓解诱导与维持方面结果不一致，因此当前IBD指南多仅建议在临床试验中使用。IBS中的FMT研究也仅显示有限的短期生活质量改善，且偏倚风险较高。与此同时，微生物联合体和LBPs在许多非rCDI适应证中仍处于临床前或早期临床阶段。作者认为，受试人群、产品处理方式及不同地区基线菌群差异造成的试验异质性，削弱了现有证据的临床转化力度，未来研究应更加重视严格患者分层、明确疾病状态及菌株特异性干预。
Barriers to clinical translation
文章指出，新近获批微生物组治疗产品成本较高，且在储存、运输、操作和供应方面存在现实挑战，导致其相较FMT的临床推广速度受限。除此之外，长期安全性问题仍包括抗菌药物耐药基因转移、供体来源感染、IBD病情波动以及免疫介导性疾病等。作者特别强调，在胃肠疾病本身自然病程复杂的情况下，区分治疗相关不良事件与疾病自身进展并不容易，因此必须依赖严格的上市后监测、持续监管以及多方协作。
Future directions
作者认为，人工智能（AI）将在微生物组胃肠治疗的发展中发挥越来越重要的作用，包括识别因果关系、优化临床试验设计、扩大生产规模及提升决策支持能力。现有AI模型已被用于供受体匹配、疾病特异性菌群谱分析以及噬菌体—宿主优化。结合人工智能（AI）与多组学（multi-omics）方法，有望推动基于患者基线微生物组特征、组成和多样性的精准医学。未来，微生物联合体与合成LBPs的应用范围预计将超越rCDI和IBD等既有疾病谱，向更广泛临床场景扩展。
Practical points for clinicians and researchers
在实践建议方面，作者强调谨慎的患者选择是提升微生物组治疗效果的关键。对于反复发作的rCDI、抗生素相关微生态失衡或存在明确微生物缺陷的患者，治疗获益往往更稳定。作者还提出，减少不必要的抗生素使用、改善膳食质量并增加膳食纤维摄入，有助于提高短链脂肪酸（SCFAs）生成并促进菌群稳定，从而增强治疗持久性。进一步地，基线微生物谱分析有望识别更可能从定义菌群或工程化菌株中获益的患者。文章还提醒，未来微生物组治疗将从“补充特定菌种”转向“恢复关键微生物功能”，例如恢复短链脂肪酸（SCFAs）生成或次级胆汁酸代谢。对于工程化益生菌和合成菌群，必须系统评估其定植、持续存在、水平基因转移及潜在免疫激活风险。
Conclusion
结论部分指出，肠道微生态失衡在多种胃肠疾病的发生与进展中居于核心地位，因此恢复微生物平衡是重要治疗靶点。FMT虽在复发性艰难梭菌感染（rCDI）中疗效明确，但由于疗效不稳定性、安全性顾虑及标准化不足，其更广泛的临床应用受到限制。相比之下，活体生物治疗产品（LBPs）、定义明确的微生物联合体及工程化益生菌提供了更可控、可重复且更具靶向性的策略，并已显示出有前景的早期结果。作者最终认为，未来需要通过优化患者筛选、改进试验设计并强化长期安全性评估，推动这些微生物组治疗真正整合进胃肠疾病临床实践，并促进个体化治疗策略的发展。
