《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Preoperative Plasma and Cerebrospinal Fluid SNAP-25 Levels Predict Delayed Neurocognitive Recovery in Elderly Patients: A Prospective Observational Study
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**目的**：迟发性神经认知恢复（delayed neurocognitive recovery, DNR）是老年患者常见的术后并发症，其预防和治疗仍具挑战。突触体相关蛋白25（synaptosomal-associated protein 25, SNAP-
**目的**：迟发性神经认知恢复（delayed neurocognitive recovery, DNR）是老年患者常见的术后并发症，其预防和治疗仍具挑战。突触体相关蛋白25（synaptosomal-associated protein 25, SNAP-25）作为多种神经退行性疾病的潜在生物标志物，已被报道与DNR的发生相关。然而，SNAP-25能否预测DNR的发展尚不明确。因此，本研究旨在探讨术前脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）和血浆SNAP-25水平对老年患者DNR的预测价值。
**方法**：在这项前瞻性观察研究中，纳入年龄65–75岁、于蛛网膜下腔麻醉下行全膝关节置换术的老年患者。于进入手术室时采集3 mL静脉血，于成功腰椎穿刺后、鞘内麻醉药注射前获取1 mL CSF。分别于术前1天和术后7天评估神经认知功能。主要结局为DNR的发生率，预测因子为术前CSF和血浆SNAP-25水平。进一步评估SNAP-25水平与DNR的关联。
**结果**：共86例患者完成研究，其中21例发生DNR，发生率为24.4%。DNR组术前CSF和血浆SNAP-25水平均显著低于非DNR组。鉴于CSF与血浆SNAP-25水平呈正相关（r = 0.89），为避免多重共线性，构建了两个独立的多变量Logistic回归模型，结果显示较高的SNAP-25水平与较低的DNR风险相关。ROC分析显示，CSF SNAP-25的AUC为0.805（95% CI: 0.706–0.905），最佳截断值为737.5 pg/mL（敏感性：0.905；特异性：0.569）；血浆SNAP-25的AUC为0.727（95% CI: 0.618–0.837），最佳截断值为543.5 pg/mL（敏感性：0.714；特异性：0.708）。
**结论**：术前CSF和血浆SNAP-25均与DNR相关；尽管CSF SNAP-25表现出更好的区分能力，但血浆SNAP-25具有更均衡的性能和更强的临床可行性，可作为识别高风险患者的实用生物标志物。
**试验注册**：ChiCTR2500113164
**论文解读**
**研究背景与问题**
迟发性神经认知恢复（delayed neurocognitive recovery, DNR）是老年患者麻醉和手术后常见的中枢神经系统并发症，表现为记忆、信息处理和注意力损害，常伴有情绪和人格改变。高龄是DNR最重要的危险因素之一。既往研究报道，接受非心脏手术的老年患者中DNR发生率为5%–55%，心脏手术患者中为20%–50%。DNR与死亡率增加、住院时间延长以及远期阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）风险升高相关。因此，早期预测和及时干预有助于降低DNR的发生，但目前临床仍缺乏可靠且简便易行的预测方法。突触体相关蛋白25（synaptosomal-associated protein 25, SNAP-25）是参与神经元发育、介导突触囊泡融合、胞吐和神经递质释放的重要蛋白。既往研究显示，SNAP-25在AD和克雅病等神经退行性疾病患者的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）和血浆中表达水平显著改变，且在AD患者认知障碍出现前5–7年即可检测到CSF SNAP-25水平下降，提示其可作为AD的预测性生物标志物。此外，术后认知功能障碍老龄小鼠的实验研究也表明，麻醉和手术后海马SNAP-25表达发生改变。然而，SNAP-25水平能否预测老年患者DNR的发生仍不清楚。为此，本研究旨在探讨术前CSF和血浆SNAP-25水平对老年患者术后DNR的预测价值，为DNR的早期预防提供潜在新途径。该研究论文发表在《CNS Neuroscience》。
**主要关键技术方法**
本研究为单中心前瞻性观察研究，样本队列来源于内蒙古医科大学第二附属医院。关键方法包括：①纳入86例完成全部试验的老年患者（年龄65–75岁，美国麻醉医师协会（ASA）分级II–III级），于蛛网膜下腔麻醉下行择期全膝关节置换术；②术前采集静脉血（3 mL）和腰椎穿刺获取CSF（1 mL），采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆和CSF SNAP-25浓度；③分别在术前1天和术后7天通过五项神经心理学测试（简易精神状态检查（MMSE）、数字广度测验（DST）、Stroop色词测验（SCWT）、连线测验（TMT）、画钟测验（CDT））评估神经认知功能，根据校正练习效应后的复合Z分数定义DNR；④采用多变量Logistic回归分析（分别构建CSF和血浆模型以避免共线性）及受试者工作特征（ROC）曲线分析评估预测效能，并通过Bootstrap重抽样（1000次）验证模型稳定性。
**研究结果**
**3.1 患者特征**
共110例患者入组，86例完成试验，其中21例发生DNR，发生率为24.4%。DNR组（D组）与非DNR组（ND组）在性别、年龄、体重指数（BMI）、教育水平、手术时长、视觉模拟评分（VAS）等基线及围手术期因素上无显著差异。术后第7天，D组神经认知测试（MMSE、SCWT、CDT、DST）表现显著差于ND组（p < 0.05），而TMT无显著差异。
**3.2 术前CSF和血浆SNAP-25水平与DNR的关系**
与ND组相比，D组术前CSF和血浆SNAP-25水平均显著降低（p < 0.001和p = 0.001）。多变量Logistic回归分析显示，调整年龄、教育水平、手术时长、失血量及术后疼痛后，较高的术前SNAP-25水平与较低的DNR风险独立相关。在CSF模型中，SNAP-25每增加1 pg/mL，DNR风险降低7.6%（OR = 0.924, 95% CI: 0.888–0.962, p < 0.001）；在血浆模型中，每增加1 pg/mL，风险降低2.3%（OR = 0.977, 95% CI: 0.964–0.991, p = 0.001）。ROC分析显示，CSF SNAP-25的AUC为0.805（95% CI: 0.706–0.905），最佳截断值737.5 pg/mL（敏感性0.905，特异性0.569）；血浆SNAP-25的AUC为0.727（95% CI: 0.618–0.837），最佳截断值543.5 pg/mL（敏感性0.714，特异性0.708）。DeLong检验表明两曲线下面积差异有统计学意义（p = 0.007）。Bootstrap分析（1000次重抽样）显示CSF SNAP-25的平均AUC为0.794（95% CI: 0.693–0.889），血浆为0.719（95% CI: 0.607–0.826），提示模型稳定性良好。根据截断值分组后，低CSF SNAP-25组DNR发生率显著高于高CSF SNAP-25组（p < 0.001），低血浆SNAP-25组DNR发生率也显著高于高血浆SNAP-25组（p = 0.004）。
**讨论总结与结论翻译**
研究讨论指出，DNR的诊断目前主要依赖神经心理学测试，但评估工具多样可能导致识别延迟或不准。SNAP-25作为突触前SNARE复合体的关键成分，在突触囊泡胞吐、神经递质释放和认知维持中起核心作用。既往研究表明，SNAP-25降低与AD等认知损害严重程度密切相关，且与DNR共享突触功能障碍、神经炎症和线粒体损伤等病理通路。动物研究进一步支持SNAP-25在DNR中的作用，术后TNFAIP1上调可促进SNAP-25降解，导致快速钙触发的胞吐受损。此外，SNAP-25可能通过抑制caspase-3/gasdermin E（GSDME）依赖的焦亡和促进线粒体自噬发挥神经保护作用。本研究发现，发生DNR的患者术前SNAP-25水平已降低，提示其变化可能先于临床症状，增加患者对手术炎症反应的易感性。CSF SNAP-25的区分能力优于血浆，但血浆SNAP-25具有更均衡的诊断性能（敏感性0.714，特异性0.708）和更高的临床可行性（采血简便、重复性好），且不受血脑屏障限制，更适用于日常风险筛查。基于SNAP-25的风险分层有助于个体化围手术期管理，例如优先选用神经保护性麻醉策略（如全静脉麻醉、椎管内麻醉）和加强体温管理。研究局限性包括单中心、样本量较小、仅纳入全膝关节置换术患者、未探讨因果机制和动态变化。
结论翻译：术前CSF和血浆SNAP-25水平均与老年手术患者DNR的发生相关。尽管CSF SNAP-25表现出更优的区分能力，但血浆SNAP-25具有更均衡的诊断性能和更强的常规临床适用性。因此，血浆SNAP-25可作为识别DNR风险患者的实用筛查生物标志物。这些发现为DNR的早期识别和风险分层提供了新视角。
