经颅光生物调节通过增强突触可塑性改善低压缺氧引起的空间认知功能障碍

《Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology》：Transcranial photobiomodulation ameliorates hypobaric hypoxia-induced spatial cognitive dysfunction by enhancing synaptic plasticity

　　

齐超|刘忠奇|邹勇|马丽珍|孙立园|刘青|胡向军|康红祥|支伟佳|王立峰

中国北京军事医学科学院

摘要

高海拔环境以低气压性缺氧为特征，这种状况会打破大脑的稳态平衡，进而引发认知功能障碍。经颅光生物调节技术是一种用于神经保护及功能恢复的非侵入性神经调节方法，被视为极具前景的治疗策略。本研究旨在评估经颅光生物调节技术在改善高气压性缺氧引发的空间认知功能障碍方面的疗效，并阐明其背后的神经生物学机制。研究通过巴恩斯迷宫测试空间学习与记忆能力，利用扩散反射光谱法和激光多普勒血流计检测脑区血流动力学变化。此外，还通过组织学检查、转录组测序及分子生物学分析，进一步明确相关生物学机制，筛选潜在的信号通路和分子靶点。实验结果表明，经颅光生物调节技术能显著改善高气压性缺氧导致的空间学习与记忆缺陷。从机制上看，该技术可调节血流动力学反应，提升外侧顶叶联合皮层的脑氧结合效率；同时还能增强线粒体功能，提高细胞色素c氧化酶活性并促进ATP合成。此外，它还能抑制缺氧诱导因子-1α的过度表达及小胶质细胞的活化，降低氧化应激标志物水平，提升抗氧化酶的活性。这些分子层面的改变有助于维持突触结构，甚至逆转树突棘的丢失。转录组分析进一步表明，经颅光生物调节技术可能通过调节PI3K-Akt、cAMP-PKA以及钙离子信号通路来维持突触可塑性的稳态，其中Adora2a被认定为潜在的治疗靶点。总体而言，这些研究结果证明，经颅光生物调节技术可通过改善脑部血流动力学、增强线粒体功能、减轻神经炎症和氧化应激以及维护突触结构可塑性，发挥对高气压性缺氧引发的空间认知功能障碍的神经保护作用。

引言

高海拔环境存在多种独特的生理压力因素，包括低气压性缺氧、低温、强风以及强烈的紫外线辐射[1]。在这些因素中，低气压性缺氧对全身生理功能的影响最为显著。由于大脑代谢需求高、血流量大且耗氧量高，因此尤其容易受到缺氧危害[2]。长期处于低气压性缺氧环境中，会逐步损害多种神经心理功能，包括感知、注意力、执行功能、学习能力和记忆能力，最终导致全面的认知功能下降[3]、[4]。

维持大脑稳态依赖于代谢需求与氧气及营养物质供应之间的精准平衡，以及代谢废物的及时清除——这一过程由神经血管耦合机制调控。低气压性缺氧会打破这一平衡：缺氧会导致腺苷释放以及血管K_ATP通道激活，从而引发血管扩张[6]；而过度通气导致的低碳酸血症则会引起血管收缩[7]、[8]。此外，低气压性缺氧还会降低全身及大脑的氧气利用效率[9]、[10]。

目前针对高海拔地区认知功能障碍的预防措施可分为非药物性和药物性两类。非药物性干预措施旨在通过逐步升高的适应训练以及有氧运动，增强机体对缺氧的适应能力及生理耐受性[11]、[12]。此外，自适应伺服通气系统能够改善夜间血氧水平及睡眠质量[13]，从而缓解缺氧引发的认知功能障碍。药物性干预措施，如乙酰唑胺和地塞米松，主要用于治疗急性高山病，但目前尚未被批准用于认知功能保护，其作用主要体现在改善血氧水平、减轻氧化应激或具有抗炎效果等方面，属于间接益处[14]。

光生物调节技术是指通过细胞内的色素将光能（光子）转化为生化能量的一种非热效应技术，通常使用的光波长包括近红外光、红光、蓝光和绿光。当这种技术作用于大脑时，就被称为经颅光生物调节技术。该技术的作用机制包括促进能量代谢、增加脑血流量、调节氧化应激、具有抗炎作用、发挥神经保护及神经再生功能、促进突触可塑性以及调节大脑静息状态下的神经网络活动[15]。在临床前及临床研究中，光生物调节技术在多种神经疾病和神经精神疾病中的疗效已得到充分验证。在创伤性脑损伤[16]、轻度认知障碍患者[17]以及老年人群体中[18]、[19]、[20]，该技术能够促进颅内血管生成，改善脑血流量，提升脑部氧合水平，进而缓解神经功能缺陷。在神经退行性疾病中，光生物调节技术可以减少阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白沉积，促进其通过脑膜淋巴途径排出[21]，并在帕金森病的动物模型中为多巴胺能神经元提供神经保护作用[22]、[23]。在抑郁症和广泛性焦虑症等精神疾病中，该技术能够改善大脑的能量代谢，减轻类似抑郁的症状[24]、[25]、[26]。在毒素引发的脑损伤模型中（如1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶和鱼藤酮模型），光生物调节技术能够促使小胶质细胞和星形胶质细胞向抗炎表型转变，减少促炎因子的产生，并抑制细胞凋亡[27]、[28]、[29]。然而，经颅光生物调节技术在高气压性缺氧引发的认知功能障碍中的应用及其背后的分子机制仍有待进一步研究。

在本研究中，研究者们通过行为实验评估空间认知功能，同时利用扩散反射光谱法和激光多普勒血流计监测高气压性缺氧处理以及后续经颅光生物调节干预后的脑区血流动力学变化。此外，还通过高尔基-考克斯染色、转录组测序及各种分子生物学分析方法，深入探讨相关的生物学机制和信号通路。本研究旨在明确经颅光生物调节技术是否能够改善高气压性缺氧导致的空间学习与记忆缺陷，并全面解析其背后的神经生物学机制（见图1 a、b）。

章节节选

动物模型与分组

本研究使用的雄性无特定病原体C57BL/6?J小鼠年龄为7–8周，体重为22?±?2克，购自中国GemPharmatech公司。所有实验流程均经过中国军事医学科学院动物实验伦理委员会的审核批准，审批日期为2024年12月12日（伦理审批编号：IACUC-DWZX-2024-606），实验操作严格遵循中国的《实验动物管理条例》进行。实验小鼠被随机分为12组。

通过颅骨测量1064纳米激光的透射率

在进行经颅照射时，深层脑组织的功率密度取决于表面功率密度以及目标区域相对于头皮到大脑距离的透射率[15]。为了测定深层脑组织的功率密度，本研究使用了波长为1064纳米、功率为50?mW/cm²的激光进行经颅照射。实验结果显示，传递到前额叶皮层的功率密度约为18.13?±?0.26?mW/cm²，对应的透射率为36.32?±?0.33%（见图1d）；而对于海马体而言，

讨论

急性低气压性缺氧会引发全身性的病理生理紊乱，其中中枢神经系统尤为脆弱，这会在高海拔环境下严重影响认知功能。尽管经颅光生物调节技术在不同神经疾病中的治疗效果及作用机制已被广泛研究，但其在改善高气压性缺氧引发的空间认知功能障碍方面的应用潜力目前仍缺乏足够研究。

为

结论

研究表明，经颅光生物调节技术治疗高气压性缺氧引发的空间认知功能障碍的最佳参数为：波长1064纳米，功率密度50?mW/cm²，单次照射能量为4?J/cm²，每日两次进行治疗。上述参数设置下的干预措施能够显著改变脑皮质区域的血流动力学反应，提升脑部氧结合效率，进而恢复空间认知功能。从机制层面来看，经颅光生物调节技术可以减轻高气压性缺氧带来的空间认知功能损害。

生物伦理审批情况

本实验已获得中国军事医学科学院动物实验伦理委员会的批准，审批日期为2024年12月12日（伦理审批编号：IACUC-DWZX-2024-606）。

作者贡献说明

概念设计：L.W.、W.Z.、H.K.和Q.C.；实验方法设计：Q.C.、Z.L.、L.S.、Q.L.；软件分析：Y.Z.和L.M.；数据正式分析、结果可视化以及初稿撰写：Q.C.；文章修订与编辑：L.W.、W.Z.、H.K.、X.H.和Q.C.。所有作者均已阅读并同意最终发表的稿件内容。

资金支持情况

本研究未获得任何外部资金支持。

关于稿件撰写过程中使用生成式AI及AI辅助技术的声明

在撰写本稿件时，作者们使用了ChatGPT和DeepSeek工具来优化语言表达，包括语法和句子结构。在使用这些工具之后，作者们对内容进行了彻底审查和修改，并对最终发表的内容承担全部责任。

利益冲突声明

所有作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关联或个人关系。

致谢

作者们衷心感谢北京基础医学研究所的朱玲玲教授和程翔教授，他们在低气压性缺氧动物模型构建方面给予了重要指导；同时感谢北京放射医学研究所的杨在福教授和焦鲁光教授在光学剂量测定方面的帮助；此外还要感谢中国人民解放军总医院第五医疗中心的陈思远博士在生物信息学分析方面提供的支持。我们还要对所有给予帮助的人士表示诚挚的感激。