SLC22A3通过调节组蛋白H3K4的丝氨酸化作用，控制三阴性乳腺癌间质亚型中的铁死亡过程

《Cell Death & Disease》：SLC22A3 regulates ferroptosis in the mesenchymal subtype of triple-negative breast cancer by modulating histone H3K4 serotonylation

　　

摘要

三阴性乳腺癌因其异质性高且死亡率大，仍是一种难以治疗且具有高度侵袭性的癌症亚型。最近的分子分型研究发现了具有不同治疗反应的TNBC亚群，这凸显了制定针对性治疗策略的必要性。间质型TNBC的特点是免疫细胞浸润少、具有癌细胞干特征，并且对多种药物具有抗性。由于肿瘤细胞中铁和脂质含量丰富，铁依赖性细胞死亡方式——铁死亡，已成为治疗TNBC的一种有前景的策略。然而，不同TNBC亚型对铁死亡的敏感性存在差异。值得注意的是，尽管间质型TNBC的铁含量较高，但由于铁死亡执行机制受损，该亚型仍对铁死亡具有抗性。本研究探讨了有机阳离子转运蛋白SLC22A3的作用，这种蛋白在间质型肿瘤中含量丰富，且与肿瘤干细胞标志物呈正相关。间质型TNBC细胞中SLC22A3的高表达会调节血清素的吸收和代谢，通过两种途径赋予细胞铁死亡抗性。首先，5-HT作为自由基捕获抗氧化剂，可消除脂质过氧化物并抑制铁死亡。其次，5-HT能诱导组蛋白血清素化，进而增强组蛋白甲基化，便于转录起始因子识别甲基化组蛋白。这一过程会激活SIRT1基因的转录，抑制FOXO1介导的MAOA基因转录，从而减少5-HT的降解，增强铁死亡抗性。此外，我们还发现了潜在的SLC22A3抑制剂，以及它们与铁死亡诱导剂或顺铂的联合使用方法，这些方法能在间质型TNBC患者来源的类器官及体内模型中抑制肿瘤生长，为个性化治疗提供了新思路。这些研究结果表明，针对SLC22A3并结合铁死亡诱导剂，可能为间质型TNBC患者提供一种有效的治疗策略。

SLC22A3会影响间质型TNBC细胞中血清素的吸收和代谢，通过两种机制赋予细胞铁死亡抗性。5-HT可作为自由基捕获抗氧化剂，消除脂质过氧化物并抑制铁死亡。此外，5-HT还能诱导组蛋白血清素化，进而增强组蛋白甲基化，便于转录起始因子识别甲基化组蛋白。这一过程会激活SIRT1基因的转录，抑制FOXO1介导的MAOA基因转录，从而减少5-HT的降解，增强铁死亡抗性。TKI类药物可作为SLC22A3抑制剂，它们与RSL3或顺铂联用可在体内抑制肿瘤生长，为间质型TNBC患者提供新的个性化治疗选择。