综述：多孔微针的制造方法及检测应用方面的进展

《Microchemical Journal》：Advances in fabrication methods and detection applications of porous microneedles

　　吴立平|郑慧珊|张月莲|杨雪|陈建民•多孔微针具有连续相连的多孔结构，具备较高的药物载药量、高效的药物输送能力以及主动提取功能。•多孔微针的制备材料与工艺多种多样，对其性能与功能的验证为优化其物理特性提供了依据。•目前，多孔微针已得到广泛应用，被研究用于血糖监测、伤口评估、疾病生物标志物检测以及食品安全等领域。•多孔微针有望克服传统微针在检测方面的局限性，但在临床应用方面仍面临诸多挑战。

引言微针是一种基于阵列的微尺度针状结构，其高度通常在10至2000微米之间，尖端直径约为2至25微米。这样的尺寸使其能够以无痛、微创且高效的方式穿透皮肤最外层——角质层。凭借这一独特优势，微针已被广泛应用于生物传感和药物输送等生物医学领域[1]、[2]。根据作用机制的不同，传统微针可分为六类：实心微针、涂层微针、可溶解微针、中空微针、水凝胶微针以及多孔微针。图1A展示了各类微针对应的药物输送机制。

实心微针作为第一代微针，最初由McAllister等人利用反应离子刻蚀微制造技术制成微针阵列，实现了无痛的经皮药物输送[3]。实心微针通常由硅或金属等不可降解材料构成，具有固态结构且机械强度高。但其应用需经过两步流程：首先在皮肤上制造微通道，然后再将药物涂抹在皮肤表面。这一过程相对繁琐，不太适合临床使用。此外，在取样过程中，实心微针容易受到皮肤表面的污染，从而影响检测精度[4]、[5]。

涂层微针是在实心微针的基础上发展而来的。这类微针的制造方法是在实心微针的杆部表面涂覆一层含有药物或活性成分的薄膜，随后将其干燥固化[6]、[7]。当涂层微针插入皮肤后，涂层会从尖端脱落，使药物直接渗透到组织中。这种设计能够更高效、更精准地控制药物剂量。但由于微针尖端的表面积有限，涂层微针的载药量较低，且其制造工艺难以精确控制[8]、[9]、[10]。

可溶解微针是一种较为先进的微针技术，最早由Prausnitz MR等人于2008年提出并成功展示[11]。这类微针通常采用可溶性或可降解聚合物通过溶剂浇铸法制成。在使用时，随着微针基质的分解，封装在其中的药物会释放到体内。与涂层微针相比，可溶解微针的载药量更高，且制备工艺相对简单。但它们也存在一些问题，比如难以精确控制药物释放速率，而且会有残留的微针材料留在皮肤中[12]、[13]、[14]。为了解决这些缺陷，我们的研究小组开发了封装别嘌醇的可溶解微针。这类微针不仅具有良好的机械强度，还能实现持续且可控的药物释放，显示出在治疗高尿酸血症方面的潜力[15]。

中空微针是与涂层微针和可溶解微针同时开发的，但其技术直到2010年代末才趋于成熟。这类微针是通过微加工技术制造出内部中空结构，用于储存药物。与中皮下注射类似，中空微针能够输送大剂量的液体或粉末状药物，并可实现可控的释放速率。不过，它们在插入皮肤时容易堵塞，从而影响功能。此外，由于具有中空结构，其机械强度较低，容易发生弯曲或断裂[16]、[17]。

水凝胶型微针最早于2012年被报道，由交联聚合物网络构成，通常由无毒、可降解的聚合物制成。当这类微针插入皮肤后，其尖端会吸收间隙液并发生膨胀，进而形成有助于药物扩散的水凝胶通道。由于基质材料的黏弹性及膨胀特性，水凝胶型微针特别适用于长期监测应用，如葡萄糖检测。然而，其制备往往需要使用化学交联剂来构建聚合物网络，这可能会引发细胞毒性反应并导致炎症反应。此外，膨胀过程本身也难以精确控制[18]、[19]。

多孔微针是一种新型的微针平台，集成了多种优势特性，包括高载药量、高处理效率、主动吸液能力以及结构稳定性。多孔微针通常由生物相容性高的材料制成，相比传统微针，其可选用的基质材料更为丰富，包括金属（如硅、不锈钢）、聚合物（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚二甲基硅氧烷）以及陶瓷（如氧化铝）。如图2A所示，多孔微针的内部结构具有相互连通的有序纳米级或微米级多孔网络。这种独特的结构使其具有很高的比表面积，能为药物载入提供充足空间，从而有效封装肽类、蛋白质、抗体及核酸等多种治疗性物质[20]。与依赖独立中空通道且需要外部压力驱动的中空微针不同，多孔微针可通过毛细作用实现主动、快速且大容量的生物流体传输，无需外部泵压。此外，其相互连通的多孔结构还提供了多个传输通道，大大降低了堵塞的风险。同时，这种独特的多孔结构也赋予了多孔微针出色的机械性能，使其能够有效穿透皮肤角质层，显著提升生物标志物提取的效率[21]、[22]、[23]。在应用方面，中空微针需要通过蚀刻等精密工艺制备，导致生产成本较高。此外，由于存在对外部泵的依赖以及易堵塞的问题，将其与传感器结合十分困难。相比之下，多孔微针可通过相分离和微成型等简单方法制备，其多孔结构便于与电化学传感器和比色传感器直接集成，因此在检测应用方面具有更大潜力[24]、[25]。

凭借这些综合优势，多孔微针在众多生物医学领域受到了广泛关注。在生物传感领域，多孔微针可作为微流控界面和探针载体，助力开发实时、连续的监测系统。在经皮治疗领域，其主动吸液能力和高载药量使得精确控制剂量和联合治疗成为可能，因此特别适合用于疫苗输送及局部皮肤病治疗。随着材料科学和制造技术的不断进步，多孔微针有望成为下一代集成式微创诊断与治疗平台的核心。

为确保本综述的全面性与时效性，我们在Web of Science数据库中检索了过去十年的相关文献，检索与筛选过程如图2B所示。最初，根据研究主题的核心概念，以“微针”作为关键词进行了初步检索，随后又以“多孔微针”为关键词查找相关文献。经过初步筛选后，我们进一步使用“制备”“性能”和“检测”这些关键词，专门研究多孔微针的制备技术、性能特征及检测应用。图2C展示了2009年至2026年1月27日期间，Web of Science中关于传统微针与多孔微针的论文数量对比情况。结果表明，与传统微针相比，针对多孔微针的研究仍然相对较少。图2D则显示了同一时期多孔微针相关研究的年度发表趋势，可以看出相关研究呈上升态势，但增长速度较慢。因此，为了推动多孔微针领域的发展，我们决定进一步开展相关研究与讨论。期望本综述能提供有价值的见解，为该领域的未来创新与应用奠定参考基础。

本综述首先简要介绍传统微针与多孔微针，接着概述多孔微针所采用的材料平台及制备技术。随后，探讨多孔微针的性能特征及其影响因素，包括机械性能、多孔结构特征以及功能验证。之后，详细阐述多孔微针在检测领域的应用，涵盖血糖监测、伤口评估、疾病生物标志物检测以及其他相关领域。最后，分析当前多孔微针技术面临的挑战与局限，并探讨其未来的发展前景。期望本综述能作为宝贵的参考资料，为未来多孔微针的研究方向和创新应用提供指导。

多孔微针的分类与制备作为一种先进的检测工具，多孔微针的功能主要得益于其复杂的内部孔结构，这类结构有助于目标分析物的提取与传输。根据构成材料的不同，多孔微针主要分为三类：无机多孔微针、聚合物多孔微针以及复合型多孔微针。相应地，这类微针的制备技术也呈现出多样化的发展态势。传统的制备方法包括成孔剂浸出法、电化学阳极氧化法等。

多孔微针的性能表征与功能多孔微针的性能特征是其在实际应用中能否实现可行性、安全性与有效性的关键因素，也是其功能发挥的基础。诸如穿透能力之类的机械性能尤为重要，因为它们直接决定了微针是否能够有效且安全地穿透角质层，而这正是实现药物输送或液体提取的前提。在具备足够的皮肤穿透能力的基础上，多孔结构的特性也至关重要。

多孔微针在检测中的应用得益于其独特的多孔结构，多孔微针在经皮药物输送和检测等诸多领域展现出巨大潜力。但目前大多数研究仍集中在多孔微针在药物输送方面的应用，而针对其在检测领域应用的研究则相对较少。因此，本章系统梳理了多孔微针在检测与分析应用方面的进展，重点探讨其在血糖监测、伤口评估、疾病检测等方面的应用。

多孔微针技术的挑战与局限作为一种用于药物输送和诊断的新兴平台，多孔微针结合了多孔材料的高比表面积特性与微针阵列的无痛经皮传输能力，为快速、灵敏的疾病诊断与监测带来了巨大希望。然而，这项技术在临床应用的过程中仍面临着一系列重大挑战。

结论与展望微针作为无痛经皮生物医学技术中的核心工具，已在药物输送和生物传感领域得到广泛应用。尽管传统微针（实心型、涂层型、可溶解型、中空型和水凝胶型）各有特点，但它们普遍存在载药量有限、药物释放控制性差以及易受药物降解等缺陷，因此无法同时满足高效传输药物等多方面的需求。

关于本文稿准备过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明在撰写本篇论文时，作者使用了[DeepSeek]工具来进行[语法检查与语言润色]。使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审阅与修改，并对最终发表文章的内容承担全部责任。

CRediT作者贡献说明吴立平：撰写——初稿。郑慧珊：撰写——初稿。张月莲：撰写——初稿。杨雪：撰写——初稿。陈建民：撰写——审阅与编辑，指导工作。

利益冲突声明作者声明存在以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系。陈建民表示曾获得福建省自然科学基金的资助，还获得了莆田大学科研项目的支持，以及中国国家自然科学基金的经费援助。其他作者则表示不存在已知利益冲突。

致谢本研究得到了福建省自然科学基金（2024J01870）、莆田大学科研项目（2024071）以及中国国家自然科学基金（82001926）的资助。