新发2型糖尿病与癌症风险：中国嘉道理生物库的匹配队列研究

《International Journal of Cancer》：New-Onset Type 2 Diabetes Mellitus and Cancer Risk: A Matched Cohort Study in China Kadoorie Biobank

　　

2型糖尿病（T2DM）的患病率在中国迅速上升，并与癌症风险增加相关，但由于偏倚，因果关系仍不明确。研究人员采用最小化偏倚的方法检查了T2DM对癌症风险的因果效应。研究人员在中国嘉道理生物库（CKB）中进行了一项匹配队列研究（男性中位随访49个月，女性中位随访53个月）。为最小化偏倚，研究人员仅纳入新发T2DM，应用序贯纵向匹配，使用诊断前体质指数（BMI），并考虑了检测时间偏倚。分层Cox模型估计了性别特异性时间分割风险比（tsHR）。结果与东亚人群中的两样本孟德尔随机化（MR）进行了三角验证。在1:3匹配后，8657名男性和13,680名女性T2DM患者与未暴露个体进行了匹配。T2DM与男性（tsHR 1.57, 95% CI 1.38–1.78）和女性（tsHR 1.29, 95% CI 1.14–1.46）的总癌症风险增加相关。按部位特异性分析，T2DM与肝癌（男性：68例，tsHR 2.12, 95% CI 1.42–3.15；女性：43例，tsHR 2.39, 95% CI 1.42–4.04）和胰腺癌（男性：36例，tsHR 2.57, 95% CI 1.35–4.92；女性：33例，tsHR 3.95, 95% CI 1.92–8.13）相关。结直肠癌、肺癌、胃癌或乳腺癌未观察到显著关联。在多变量MR中，调整BMI后，T2DM的遗传易感性与胰腺癌相关（OR 1.07, 95% CI 1.01–1.14, p = 0.03）。在这个大型中国人群中，研究人员仅发现T2DM与胰腺癌之间存在因果关联的证据，而其他癌症的证据较弱或不一致。

论文标题：新发2型糖尿病与癌症风险：中国嘉道理生物库的匹配队列研究

## 研究背景与问题

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）在中国患病率急剧上升，从2000年的2256万增至2021年的1.4087亿，预计2045年达1.7443亿。大量欧洲裔队列研究显示T2DM与多种肥胖相关癌症（obesity-related cancers, ORCs）风险增加相关，但因果关系因多种偏倚而不明确。常见偏倚包括：使用流行性T2DM导致的永存时间偏倚、T2DM诊断后早期通过疾病共检产生的检测时间偏倚、未诊断癌症（尤其是胰腺癌或肝癌）诱发糖尿病所致的反向因果，以及共同危险因素（如以体质指数（body mass index, BMI）近似反映的超额 adiposity）造成的混杂。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）将超额 adiposity 列为至少13种ORCs的确定危险因素。T2DM与ORCs之间的关联假设源于共享的代谢通路（胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症、胰岛素样生长因子轴改变），但孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究仅支持T2DM对胰腺癌、宫颈癌和子宫内膜癌的因果效应，且多数全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）基于欧洲人群，难以推广至遗传背景不同的东亚人群。在中国人群中，既往观察性研究存在使用流行性T2DM、匹配前BMI测量等问题。因此，研究人员开展此项研究，旨在通过偏倚最小化方法评估新发T2DM与癌症发病率之间的因果相关性。

## 研究设计与结论

研究在《International Journal of Cancer》发表。研究团队在中国嘉道理生物库（China Kadoorie Biobank, CKB）中设计了匹配队列研究，通过以下措施减少偏倚：仅纳入新发T2DM病例以减少永存时间偏倚；采用序贯纵向匹配（匹配年龄、研究区域和基线BMI）以控制adiposity混杂；使用诊断前BMI测量以缓解反向因果；考虑检测时间偏倚。此外，还利用两样本MR加强因果推断。匹配队列纳入8657名男性和13,680名女性新发T2DM患者，匹配未暴露个体。结果发现：T2DM与男性（时间分割风险比time-split hazard ratio, tsHR 1.57, 95% CI 1.38–1.78）和女性（tsHR 1.29, 95% CI 1.14–1.46）总癌症风险增加相关；部位特异性上，T2DM与肝癌（男性tsHR 2.12, 95% CI 1.42–3.15；女性tsHR 2.39, 95% CI 1.42–4.04）和胰腺癌（男性tsHR 2.57, 95% CI 1.35–4.92；女性tsHR 3.95, 95% CI 1.92–8.13）风险增加显著相关，而与结直肠、肺、胃或乳腺癌无显著关联。多变量MR在调整BMI后，T2DM遗传易感性仅与胰腺癌相关（OR 1.07, 95% CI 1.01–1.14, p = 0.03）。研究结论：在最小化关键偏倚并通过MR三角验证后，仅发现T2DM与胰腺癌之间存在一致的因果关联，而其他癌症的证据较弱或不一致。该研究的意义在于指出癌症预防策略不应将T2DM视为广泛的致癌暴露，而应聚焦于可改变的上游决定因素（尤其是adiposity和吸烟/饮酒）。

## 主要关键技术方法

研究基于中国嘉道理生物库（CKB）的512,724名参与者（基线2004–2008年，随访至2018年12月31日）。暴露定义为新发T2DM（ICD-10: E11–E14），排除基线流行性糖尿病。匹配采用按性别分层、序贯纵向匹配，1:3无放回匹配，匹配条件包括相同研究区域、相似诊断年龄（±3岁）及相似基线BMI（caliper宽度0.25倍标准差）。主要分析方法为分层Cox模型，估计时间分割风险比（tsHR），并划分12个月内外的随访窗口以处理检测时间偏倚。MR部分使用来自东亚人群的T2DM遗传工具（193个SNPs，解释约38.9%方差），通过逆方差加权（IVW）方法，并采用加权中位数、加权众数、MR-Egger及MR-PRESSO进行敏感性分析；多变量MR调整BMI以消除经BMI的pleiotropy。样本队列来源包括CKB基因分型子集（100,640人）、韩国基因组与流行病学研究（KoGES）、日本生物库（BBJ）等公共GWAS汇总数据。

## 研究结果

**3.1 匹配前基线特征：** 480,138名参与者符合匹配条件。与随访中无糖尿病者相比，新发T2DM个体年龄更大、教育水平更低、家庭财富更高、肥胖率更高、基线体力活动更少。T2DM年龄标化发病率在十个研究区域间存在巨大差异（如浙江较甘肃高三倍）。

**3.2 匹配后关键特征：** 1:3匹配后，8657名男性和13,680名女性T2DM患者成功匹配（各匹配25,852和40,938名未暴露个体）。匹配集在诊断年龄、地区和基线BMI上达到良好平衡（标准化均值差SMD < 0.1）。37名男性和36名女性因诊断年龄或BMI极端值未能找到匹配。

**3.3 新发T2DM与癌症风险的关联：** 粗风险比显示，暴露组在第一年内总癌症风险较高，之后趋于稳定，因此报告>12个月窗口的tsHR。男性和女性中，T2DM与总癌症、ORCs、消化附属器官癌症（肝和胰腺）风险增加显著相关（男性tsHR分别为1.57、1.73、2.23；女性分别为1.29、1.34、2.94）。但T2DM对女性生殖器官ORCs（子宫内膜、卵巢、绝经后乳腺癌）无显著影响。部位特异性上，肝癌和胰腺癌在男女中均显著（肝：男性tsHR 2.12, 女性tsHR 2.39；胰腺：男性tsHR 2.57, 女性tsHR 3.95）。肺癌仅男性显著（tsHR 1.55），结直肠、胃、乳腺癌无显著关联。

**3.4 竞争风险模型：** 竞争风险模型中，暴露组因非癌症死亡导致的竞争风险更高，次分布风险比（sub-tsHR）较主模型有所减弱，但效应方向不变，表明主模型可能高估真实世界中的相对风险。

**3.5 敏感性分析：** 采用更窄BMI caliper（0.1 SD）、1:5匹配、以及仅纳入无吸烟饮酒史的女性，结果与主分析一致，支持稳健性。

**3.6 孟德尔随机化（MR）：** 单变量MR中，T2DM遗传易感性与胰腺癌风险存在名义显著关联（合并OR 1.08, 95% CI 1.02–1.15, p=0.01），且在敏感性分析和多变量MR调整BMI后仍稳健（OR 1.07, 95% CI 1.01–1.14）。其他癌症（结直肠、乳腺、子宫内膜、肝、肺、胃）的MR结果均不显著。反向MR（胰腺癌作为暴露）未观察到T2DM的显著关联（OR 1.06, 95% CI 0.98–1.14, p=0.18），但统计效力有限。

**3.7 证据三角验证：** 采用交通灯框架：胰腺癌获得绿色（一致显著）；结直肠癌、乳腺癌、胃癌获得琥珀色（一致非显著）；肝癌和肺癌获得红色（观察性显著但MR不显著），提示观察性结果可能受残余混杂影响（如肝癌的肝炎感染、肺癌的吸烟）。

## 讨论与结论

讨论部分指出：与既往依赖流行性T2DM的CKB分析相比，本研究通过前瞻性识别新发T2DM、序贯匹配、使用诊断前BMI及处理检测时间偏倚，再次观察到肝癌和胰腺癌的正向关联，但未发现绝经后乳腺癌关联。男性中肺和消化管癌的正向关联可能归因于吸烟和饮酒的残余混杂（中国男性这些暴露远高于女性）。对于激素相关癌症（如绝经后乳腺癌），结果支持肥胖而非T2DM本身是主要驱动因素。对于肝癌，慢性乙型/丙型肝炎病毒感染可能造成残余混杂，且MR效力不足导致结果不一致。对于胰腺癌，观察性与MR结果的一致性支持T2DM在胰腺癌发病中的因果作用。研究优势包括：仅用新发T2DM、基于基线测量保持正向时序、匹配控制adiposity、建模早期窗口处理检测偏倚、竞争风险模型、敏感性分析及MR三角验证。局限性包括：部分癌种统计效力不足、缺乏重复测量、随访时间相对较短、无法完全排除吸烟饮酒残余混杂、MR在部分癌种中效力有限。

结论翻译：总之，在解决关键偏倚来源并通过MR进行三角验证后，研究人员发现了与T2DM和胰腺癌之间因果关联一致的强有力证据，而其他部位的大多数关联较弱且可能非因果。这些结果支持在糖尿病护理中采取针对性、风险适应的癌症预防措施，并重新强调上游决定因素——尤其是adiposity和吸烟/饮酒——而非将T2DM视为广泛的致癌暴露。