《Annals of the New York Academy of Sciences》：Phase Separation Drives Pathological Aggregation in Neurodegenerative Diseases: A 15-Year Bibliometric Landscape (2009–2024)
编辑推荐：
液-液相分离（Liquid–liquid phase separation, LLPS）是驱动无膜细胞器组装的生物物理机制，也是神经退行性疾病中病理性蛋白聚集的核心环节。LLPS最初被认为与肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclero
液-液相分离（Liquid–liquid phase separation, LLPS）是驱动无膜细胞器组装的生物物理机制，也是神经退行性疾病中病理性蛋白聚集的核心环节。LLPS最初被认为与肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）相关，其失调现已被证实参与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）及额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia, FTD）的发病，异常的液-固相变可使动态凝聚体转化为不溶性纤维。为系统描绘该领域的研究全景，研究人员采用基于CiteSpace的文献计量学方法分析了Web of Science中2009–2024年的784篇文献。分析显示美国、中国和德国贡献最为突出，合作网络聚焦于蛋白动力学。研究热点包括TARDBP（TDP-43）、FUS及α-突触核蛋白（α-synuclein）经LLPS驱动的聚集，以及应激颗粒（Stress granule, SG）功能障碍和核质转运缺陷。新兴前沿强调以小分子分子伴侣和翻译后修饰调节剂靶向病理性凝聚体以恢复细胞稳态。研究结果表明LLPS是连接分子病理学与转化创新的关键轴，该领域正从机制探索快速转向治疗应用，强调干预以阻止或逆转聚集过程。通过勾勒全球趋势与研究重心变迁，本研究凸显了靶向相分离干预的转化潜力，并为神经退行性疾病跨学科研究提供了路线图。
论文解读：液-液相分离（LLPS）驱动神经退行性疾病病理性聚集的15年文献计量学研究（2009–2024）
《Phase Separation Drives Pathological Aggregation in Neurodegenerative Diseases: A 15-Year Bibliometric Landscape (2009–2024)》一文发表于《Annals of the New York Academy of Sciences》。
研究背景与立项依据
无膜细胞器（Membraneless organelle, MLO）通过液-液相分离（Liquid–liquid phase separation, LLPS）形成，由内在无序区（Intrinsically disordered region, IDR）的多价弱相互作用驱动。生理条件下LLPS可逆，但RNA结合蛋白（如TDP-43、FUS）突变或持续细胞应激可破坏动态平衡，诱发液-固相变（Liquid-to-solid phase transition），形成不可逆淀粉样纤维聚集物，这与肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）、阿尔茨海默病（AD）中tau蛋白病及帕金森病（PD）中α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集密切相关。尽管LLPS在神经退行性疾病（Neurodegenerative disease, NDD）中的机制重要性日益明确，但该交叉领域的全球研究格局与发展演变趋势尚缺乏系统性表征，因此研究人员开展了此项文献计量学分析。
主要技术方法
研究人员以Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection, WoSCC）为数据源，检索主题同时涵盖神经退行性疾病（AD、PD、ALS、亨廷顿病、多发性硬化等）与相分离相关术语（Phase Separation、Biomolecular Condensate、Membraneless Organelle），限定2009–2024年英文原创论著与综述，经筛选最终纳入784篇有效记录。分析工具包括CiteSpace（v6.4.R1）进行关键词爆发检测、共引聚类与时线视图构建，VOSviewer（v1.6.20）进行国家/机构/作者合作网络与关键词共现可视化（采用分数计数法），Bibliometrix R包及Scimago Graphica辅助地理分布与引文分析，Microsoft Excel进行年度发文与引用趋势拟合。
研究结果
3.1 Annual Trend of Publications and Citations（年度发文与引用趋势）
研究人员统计显示2009–2015年为缓慢增长期（年均增长率15.1%），2016年后呈指数增长（年均49.0%），2024年达112篇；总引用从2009年5次增至2024年6712次（R2＝0.9612），印证该领域受TDP-43相分离奠基性工作推动而快速扩张。
3.2 Contribution of Countries/Regions and Collaboration Networks（国家/地区贡献与合作网络）
美国（33.9%）、中国（21.6%）、德国（12.2%）为前三产出国，美中、美欧合作最紧密；美国总引用最高（16952次），中美两国在国际合著（Multiple country publications, MCP）中表现活跃，体现高度全球化特征。
3.3 Contribution of Institutions and Collaboration Patterns（机构贡献与合作模式）
中国科学院（Chinese Academy of Sciences, CAS，91篇）、加州大学系统（University of California system，81篇）、亥姆霍兹联合会（Helmholtz Association，66篇）、德国神经退行性疾病中心（Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, DZNE，46篇）及约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University，44篇）为最主要贡献机构，形成以CAS为核心的中方集群、美欧跨国合作群及UC系统内合作群。
3.4 Contribution of Authors and Co-Citation Networks（作者贡献与共引网络）
J. Shorter（h-index＝14）、J.P. Taylor（本地被引最高）为领域核心学者；共引分析确认Brangwynne关于P颗粒的工作及Patel等关于FUS相变的工作为奠基性文献，最常被共引作者依次为Alberti（375次）、Patel（337次）、Brangwynne（285次）。
3.5 Journals and Co-Cited Journals Analysis（期刊及共引期刊分析）
载文量最高期刊为Journal of Biological Chemistry、International Journal of Molecular Sciences、Nature Communications；共引频次最高期刊为Cell、PNAS、Journal of Biological Chemistry、Science、Nature；双图叠加显示生物物理/分子类期刊引用临床神经科学期刊明显。
3.6 Reference and Co-Citation Analysis（参考文献与共引分析）
全局被引最高为Molliex等（Cell2015，1784次），数据集中本地被引最高为Patel等（Cell 2012）关联TDP-43聚集与LLPS。共引聚类得16个主题群，持续热点含TDP-43、tau、应激颗粒（Stress granule, SG），新兴方向含α-synuclein及hnRNP A1。引文爆发最强文献含Jain等（Cell 2016）、Banani综述（Nat Rev Mol Cell Biol2017）等。
3.7 Keyword Analysis（关键词分析）
高频与高中心性关键词含TDP-43、ALS、amyloid、tau、α-synuclein、stress granule、prion-like domain；BioBERT基因实体挖掘显示TARDBP、FUS、MAPT为最常出现基因。关键词爆发显示近年"tau"（2022–2024）、"chaperone"（分子伴侣，2021–2024）为新晋前沿。
讨论与结论总结
研究人员指出该领域经历三阶段演化：①2009–2017年范式奠基期——以ALS中TDP-43/FUS液-固相变模型建立为主，代表工作来自Brangwynne、Patel、Molliex；②2018–2022年机制扩展期——研究拓展至AD中tau与PD中α-synuclein的LLPS行为，关注翻译后修饰（Posttranslational modification, PTM）如磷酸化/乙酰化调控凝聚体稳态；③2023–2024年转化前沿期——聚焦分子伴侣（HSP70/HSPB8）维持凝聚体流动性及小分子"凝聚体调节药物"（Condensate-modifying drugs, c-mods）高通量筛选，标志从现象描述向"相工程（Phase engineering）"过渡。未来方向将围绕PTM密码解析、多病理蛋白共相分离（Co-phase separation）及AI辅助c-mods开发展开。研究结论为：LLPS在NDDs中充当"病理性筛网（Pathological sieve）"，其失调促成不可逆聚集；学界正经历从静态蛋白聚集病（Proteinopathy）范式向动态凝聚体病（Condensatopathy）范式转变，下一代疾病修饰疗法应靶向异常液-固相变以恢复生物分子凝聚体稳态。
