伴有已确诊心血管疾病(established cardiovascular disease, CVD)的轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)患者症状发作72小时内应用氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)的疗效与安全性——INSPIRES试验的事后亚组分析

《Neurotherapeutics》：Efficacy and safety of dual antiplatelet treatment up to 72 hours after mild ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with established cardiovascular disease

　　

摘要：已确诊心血管疾病（CVD）患者较无CVD者可能面临更高的卒中复发风险及更高的抗血小板药物抵抗发生率。本研究旨在探讨氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗（DAPT）在已确诊CVD患者中的疗效与安全性。本研究为"强化他汀与抗血小板治疗急性高危颅内或颅外动脉粥样硬化性卒中（Intensive Statin and Antiplatelet Therapy for Acute High-risk Intracranial or Extracranial Atherosclerosis, INSPIRES）"试验的次要事后分析（post hoc analysis）。入组患者为推测动脉粥样硬化病因导致的轻型缺血性卒中（ischemic stroke, IS）或高危短暂性脑缺血发作（TIA），在症状发作72 h内随机接受DAPT或单用阿司匹林。已确诊CVD定义为既往诊断过IS、冠心病（coronary artery disease, CAD）、TIA或外周动脉疾病（peripheral arterial disease, PAD）。主要疗效终点与主要安全终点分别为90 d内新发卒中及中重度出血事件发生。共纳入6100例患者，平均年龄63.7±9.6岁，女性占35.8%。与单用阿司匹林相比，DAPT在非CVD患者中降低新发卒中风险（风险比[hazard ratio, HR]=0.67，95%置信区间[confidence interval, CI]：0.54–0.85，P<0.001），而在已确诊CVD患者中未显示获益（HR=0.97，95%CI：0.73–1.28，P=0.82）（交互作用P=0.04）。各CVD亚组中抗血小板方案间中重度出血风险差异无统计学意义（交互作用P=0.32）。INSPIRES试验结果表明，对于发生轻型IS或高危TIA且伴有已确诊CVD的患者，氯吡格雷–阿司匹林DAPT在降低90 d内卒中复发风险方面的获益可能小于无CVD患者。

论文解读：伴有已确诊心血管疾病的轻型缺血性卒中或TIA患者72小时内应用氯吡格雷–阿司匹林双联抗血小板治疗的疗效与安全性——INSPIRES试验事后亚组分析

一、研究背景与目的

既往研究表明，急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）患者中有相当比例合并已确诊心血管疾病（established cardiovascular disease, CVD），即既往有缺血性卒中（ischemic stroke, IS）、冠心病（coronary artery disease, CAD）、TIA或外周动脉疾病（peripheral arterial disease, PAD）病史。此类人群往往合并更多卒中危险因素、血小板反应性增高、存在较高比例的阿司匹林及氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，约40%归因于CYP2C19功能缺失等位基因及既往抗血小板药物使用），理论上可能影响氯吡格雷–阿司匹林双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy, DAPT）的疗效。现行指南推荐对轻型IS或高危TIA患者在发病后短期内（通常≤72 h启动，持续至90 d）使用DAPT以降低早期卒中复发风险，但这一推荐是否同样适用于已长期患有CVD、且可能在入组前已使用抗血小板药物的再发IS/TIA人群尚不清楚。为此，研究人员（Yilong Wang、Yuesong Pan等，北京天坛医院团队）基于INSPIRES（Intensive Statin and Antiplatelet Therapy for Acute High-risk Intracranial or Extracranial Atherosclerosis）随机对照试验数据库，开展探索性事后亚组分析（post hoc subgroup analysis），比较DAPT与单用阿司匹林在伴/不伴已确诊CVD的轻型IS或高危TIA患者中对90 d新发卒中及出血风险的影响，以明确DAPT在此特殊人群中的净获益。该论文发表于《Neurotherapeutics》。

二、主要研究方法概要

研究人员采用INSPIRES多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2×2析因设计试验的中国人群数据（NCT03635749，2018–2022年，222家中心，n=6100）。入组标准：35–80岁，轻型IS（NIHSS≤5）或高危TIA（ABCD²≥4），推测大动脉粥样硬化病因且具备≥50%症状性颅内/外动脉狭窄或多发新梗死灶，发病24–72 h内（或NIHSS 4–5者在24 h内）随机入组。已确诊CVD定义为自我报告并经专科医师病历核实的既往IS、CAD、TIA或PAD。干预：DAPT组为氯吡格雷负荷300 mg第1日、75 mg/d第2–90日＋阿司匹林100–300 mg第1日、100 mg/d第2–21日（后改安慰剂）；对照组为氯吡格雷安慰剂＋阿司匹林100–300 mg第1日、100 mg/d第2–90日。主要疗效终点：90 d内新发卒中（缺血性或出血性）；主要安全终点：90 d内中重度出血（GUSTO标准）。采用意向性治疗（intention-to-treat, ITT）分析，Kaplan–Meier法估算累积发生率，Cox比例风险模型（CVD亚组不满足PH假定故拟合时依Cox模型）计算风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI），广义线性模型估算相对危险度（relative risk, RR）及95%CI，调整年龄、性别、吸烟、基线NIHSS、随机化时间、入院降压/调脂/降糖治疗、入组前抗血小板及他汀治疗分配等协变量，纳入抗血小板治疗×CVD亚组交互项检验异质性。敏感性分析包括不同CVD定义、仅既往IS亚组及逆概率加权（inverse probability weighting, IPW）法。

三、研究结果

Baseline characteristics（基线特征）

共6100例患者中2292例（37.6%）有已确诊CVD。CVD组年龄更大（65.4±8.8岁 vs 62.6±10.0岁），有更多≥50%症状性动脉狭窄、更高比例既往使用抗血小板药物（约30% vs 3%）。DAPT与单药组在各亚组内基线均衡（CVD亚组内女性比例DAPT组略低，余无差异）。

Association of established cardiovascular disease with stroke outcome（已确诊CVD与卒中结局的关联）

校正混杂因素后，已确诊CVD本身与新发卒中、复合心血管事件、缺血性卒中、出血性卒中、TIA、心肌梗死（myocardial infarction, MI）或心血管死亡风险增加无统计学关联（新发卒中校正HR=0.96，95%CI：0.77–1.20，P=0.74）。但已确诊CVD与90 d不良功能结局（mRS 2–6分；校正RR=1.39，95%CI：1.20–1.61，P<0.001）及全因死亡（校正HR=2.06，95%CI：1.20–3.54，P=0.009）风险升高独立相关。中重度出血在CVD与非CVD组间无差异。

Efficacy outcomes of clopidogrel–aspirin treatment in patients with and without established cardiovascular disease（DAPT在伴/不伴CVD患者中的疗效终点）

非CVD人群中，DAPT较单用阿司匹林显著降低90 d新发卒中风险（HR=0.67，95%CI：0.54–0.85，P<0.001）、复合心血管事件（HR=0.69，95%CI：0.55–0.86，P=0.001）及缺血性卒中（HR=0.64，95%CI：0.51–0.81，P<0.001），并降低不良功能结局（RR=0.76，95%CI：0.61–0.93，P=0.009）。已确诊CVD人群中，DAPT较单用阿司匹林未降低新发卒中（HR=0.97，95%CI：0.73–1.28，P=0.82）、复合心血管事件（HR=0.98，95%CI：0.75–1.29，P=0.90）或缺血性卒中（HR=0.93，95%CI：0.70–1.23，P=0.60）风险，亦未改善功能结局（RR=0.93，95%CI：0.81–1.07，P=0.30）。抗血小板治疗×CVD亚组对新发卒中（交互P=0.04）、复合心血管事件（交互P=0.04）及缺血性卒中（交互P=0.046）的交互作用均有统计学意义，提示DAPT的卒中预防获益在已确诊CVD人群中被削弱。敏感性分析（不同CVD定义、仅既往IS、IPW加权）结果一致。

Safety outcomes of clopidogrel–aspirin treatment in patients with and without established cardiovascular disease（DAPT在伴/不伴CVD患者中的安全性终点）

两CVD亚组中DAPT与单用阿司匹林间中重度出血（CVD亚组：HR=3.45，95%CI：0.95–12.53，P=0.06；非CVD亚组：HR=1.66，95%CI：0.75–3.67，P=0.21）及颅内出血无显著交互差异（交互P=0.32、0.70）。但在已确诊CVD患者中，DAPT显著增加任意出血（HR=2.45，95%CI：1.37–4.39，P=0.003）及轻度出血（HR=2.34，95%CI：1.22–4.48，P=0.01）风险，而非CVD患者中未见此现象（交互P均<0.05）。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，已确诊CVD患者90 d内不良功能结局及全因死亡风险更高，临床需加强监测。与无CVD患者不同，已确诊CVD患者在轻型IS或高危TIA后72 h内启动氯吡格雷–阿司匹林DAPT未能降低90 d新发卒中、复合心血管事件或缺血性卒中风险，却增加了任意出血及轻度出血风险，提示该人群从标准DAPT中的净获益有限。可能机制包括：①CVD患者基线血栓负荷重、血管内皮功能障碍更显著，单纯DAPT不足以进一步压制血栓事件；②约30% CVD患者入组前已使用抗血小板药物且无洗脱期，叠加抗血小板药物抵抗（尤其CYP2C19功能缺失等位基因在中国CVD人群中频率偏高≈36%–38%），致氯吡格雷活化不足、DAPT增效被掩盖；③短期随访（90 d）及入选人群均为接受规范抗血小板治疗者也可能影响事件捕捉。本研究局限性为事后分析、亚组检验效能有限、CVD靠病史回顾确认可能存在错分、全为中国人群外推需谨慎。

结论（翻译）： 在新发轻型缺血性卒中或高危TIA患者中，已确诊CVD与90 d内不良功能结局及全因死亡风险升高相关。对于伴有已确诊CVD的患者，在症状发作72 h内启动氯吡格雷–阿司匹林双联抗血小板治疗（DAPT），并未降低复发性卒中及复合心血管事件风险，反而增加任意出血及轻度出血风险。DAPT在已确诊CVD患者中的疗效可能减弱。