《Developmental Neurobiology》：Zika Virus Inoculation During Pregnancy Impaired Maternal Care and Altered Prolactin and Corticosterone Levels in Rats
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摘要：寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)是一种正黄病毒属(Orthoflavivirus)，以其致畸性著称，可导致子代发生先天性寨卡综合征(congenital Zika syndrome, CZS)；但近期研究表明，妊娠期接种ZIKV可对母体脑健康
摘要：寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)是一种正黄病毒属(Orthoflavivirus)，以其致畸性著称，可导致子代发生先天性寨卡综合征(congenital Zika syndrome, CZS)；但近期研究表明，妊娠期接种ZIKV可对母体脑健康及行为产生负面影响。母性行为对子代神经发育至关重要，受下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴及催乳素(prolactin, PRL)调控。本研究探讨妊娠期接种ZIKV对Wistar大鼠母性照料行为的影响及其与催乳素和皮质酮(corticosterone)水平的关系。将56只雌性Wistar大鼠于妊娠第9天(G9)随机经腹腔注射ZIKV（28只，ZK组）或空白溶剂（28只，CT组）。于产后24 h采集部分动物（n=16/组）血液及下丘脑标本，采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)测定皮质酮及催乳素水平；于产后第4天及第8天（n=12/组）评估母性行为。结果显示，与CT组相比，ZK组大鼠母性照料受损；此外，产后24 h ZK组血清及下丘脑皮质酮水平、血清催乳素水平均显著降低。研究结果表明，妊娠期接种ZIKV可损害Wistar大鼠母性行为，且伴随产后即刻激素谱的改变。本研究首次证明ZIKV影响母性行为的关键调节组分，强调需进一步阐明ZIKV在母体脑内的作用机制并开发靶向治疗策略。
论文解读：孕期接种寨卡病毒(ZIKV)损害Wistar大鼠母性照料行为并改变催乳素与皮质酮水平
该研究发表于《Developmental Neurobiology》。既往寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)研究多聚焦于其致畸性及对子代神经发育的影响（即先天性寨卡综合征congenital Zika syndrome, CZS），而对妊娠期间ZIKV感染对母体脑健康及母性行为的关注较少。临床报道显示感染ZIKV的孕妇产后抑郁及焦虑症状更重，而母性照料(maternal care)是子代生存与神经发育的关键，受催乳素(prolactin, PRL)、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴及其终产物皮质酮(corticosterone, CORT，啮齿类中相当于人的皮质醇cortisol)调控。已有动物模型提示产前炎症或母体免疫激活(maternal immune activation, MIA)可损害母性行为，但妊娠期ZIKV接种对母性照料及相关神经内分泌激素的具体影响尚不清楚。为此，研究人员以Wistar大鼠为模型，于妊娠第9天(G9)接种巴西株ZIKV，评估产后母性行为和产后24 h血清及下丘脑PRL与CORT水平，旨在明确妊娠期ZIKV感染是否损害母性照料及其与PRL、HPA轴激素变化的关系。研究发现ZIKV感染组母性照料显著受损，且伴有血清PRL及血清与下丘脑CORT水平降低，提示ZIKV不仅危害子代，也通过影响母体神经内分泌系统干扰母性行为的调节。
主要关键技术方法：
研究人员使用三月龄孕Wistar大鼠（N=56），于妊娠第9天(G9)随机分为ZIKV接种组（腹腔注射1×106PFU/mL巴西株ZIKV，500 μL，n=28）和对照组（同体积无菌培养基，n=28）。仔鼠于出生后第1天(postnatal day 1, PND1)标准化为每窝4雄4雌。一部分母鼠于产后24 h断头取血（肝素抗凝，离心分离血清）及下丘脑（液氮速冻，-80℃保存），用ELISA检测血清和 hypothalamic CORT（n=8/组）及PRL（n=7/组）；剩余母鼠于PND4和PND8进行15 min母性行为录像观察（盲法评估筑巢起始潜伏期、叼回首只幼崽潜伏期及在巢伴幼崽总时间）。体重及肾上腺重量亦被记录。正态分布检验采用Shapiro–Wilk，两组间比较视情况采用Student's t检验或Mann–Whitney U检验，显著性水准p<0.05。
研究结果
3.1 Body Weight and Adrenals Weight（体重与肾上腺重量）
比较CT组与ZK组的母体产后体重及双侧肾上腺总重量，差异均无统计学意义（体重p=0.718；肾上腺重量p=0.186），表明ZIKV接种未引起明显的全身生长或肾上腺器官质量改变。
3.2 Corticosterone and Prolactin Levels（皮质酮与催乳素水平）
3.2.1 Serum and Hypothalamic Corticosterone（血清及下丘脑皮质酮）
产后24 h，ZK组血清CORT中位数显著低于CT组（Mann–Whitney U=11, p=0.02）；ZK组下丘脑CORT浓度亦显著低于CT组［t(14)=2.261, p=0.04］。说明妊娠期ZIKV接种导致产后早期血清及下丘脑局部CORT水平下降。
3.2.2 Serum and Hypothalamic Prolactin（血清及下丘脑催乳素）
ZK组血清PRL浓度显著低于CT组［t(12)=2.146, p=0.05］，而下丘脑内PRL含量两组间无显著差异［t(12)=1.163, p=0.26］，提示ZIKV感染主要影响外周循环PRL水平而非下丘脑局部存储或基础表达。
3.3 Maternal Behavior Assessment（母性行为评估）
于PND4和PND8合并分析，ZK组筑巢起始潜伏期延长［t(22)=3.117, p=0.005］，叼回首只幼崽潜伏期延长［t(22)=2.188, p=0.039］，且在巢伴幼崽总时间缩短［t(22)=4.046, p<0.001］，表明ZIKV感染孕鼠产后母性照料行为明显受损。
讨论部分总结（含研究结论翻译）：
既往CZS研究多关注子代，本研究首次在早孕期（G9对应人早孕）接种ZIKV的Wistar大鼠模型中证实妊娠期ZIKV感染损害产后母性照料，并发现产后24 h血清PRL及血清与下丘脑CORT水平降低。研究人员认为ZIKV可能作为生物与免疫应激源引发母体脑内持续神经炎症，导致HPA轴及催乳素神经内分泌回路功能紊乱，进而妨碍母性行为正常启动与维持。血清PRL降低可能源于腺垂体分泌受扰或血脑屏障转运改变，而CORT降低则提示相对肾上腺功能不全或HPA轴调节异常（低皮质醇/低皮质酮表型），非典型"应激性高糖皮质激素"反应。研究结论为：妊娠期间ZIKV接种损害Wistar大鼠母性照料行为，且与产后即刻血清催乳素(prolactin)及血清与下丘脑皮质酮(corticosterone)水平降低相伴随；本研究率先证明ZIKV影响母性行为的关键调节组份，强调需进一步阐明ZIKV在母体脑内的信号通路以开发针对受感染孕妇的靶向干预措施。
