《MedComm》：Current Landscape and Future Perspectives of Diabetic Retinopathy Therapy: Pharmacological Targets, Precision Laser Technology, and Clinical Evidence
编辑推荐：
糖尿病视网膜病变（DR）是全球失明的主要原因，给公共卫生带来了巨大且日益沉重的负担。当前治疗方式的局限性凸显了在治疗干预措施中持续创新的迫切需求。本综述全面阐述了DR治疗的知识架构、研究重点和新兴方向。靶向生物制剂最近已成为DR治疗的主要研究方向，并具有巨大前
糖尿病视网膜病变（DR）是全球失明的主要原因，给公共卫生带来了巨大且日益沉重的负担。当前治疗方式的局限性凸显了在治疗干预措施中持续创新的迫切需求。本综述全面阐述了DR治疗的知识架构、研究重点和新兴方向。靶向生物制剂最近已成为DR治疗的主要研究方向，并具有巨大前景。通过多靶点协同和长效缓释制剂，它们有望实现比非生物疗法更持久、更有效且创伤更小地阻断疾病进展的目标。在临床实践中，DR治疗的范式已转向个性化和精准医疗，优化后的亚阈值微脉冲激光作为有前景的辅助疗法，用于增强长期治疗结果。展望未来，DR的治疗监测可能超越传统的形态学分级，整合多模态精准诊断、人工智能驱动的广谱筛查和基于生物标志物的早期预警系统。本综述最后讨论了DR治疗的未来前景和挑战，特别强调了新兴候选药物、近期临床试验结果以及可能为下一代DR治疗干预措施提供信息的新见解。
在引言部分，研究者指出糖尿病视网膜病变（DR）是一种以进行性神经退行性和视网膜微血管损伤为特征的糖尿病严重并发症，已成为全球视力损害和失明的主要原因。流行病学数据显示，DR的全球患病率预计将从2020年的约1.03亿人增至2030年的1.3亿人，到2045年将超过1.61亿人。DR的发病机制涉及多种关键通路，包括视网膜氧化应激、炎症、血管异常和神经退行性变。高血糖激活己糖胺生物合成途径，破坏多元醇途径，刺激蛋白激酶C（PKC）活性，并增加晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成，这些因素均可导致活性氧（ROS）的过量产生。氧化应激诱导的炎症反应上调眼部多种炎症细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。视网膜细胞损伤和组织缺氧上调血管内皮生长因子（VEGF）和胰岛素样生长因子-1等血管生成因子，导致血管炎性破坏、渗漏、周细胞丢失和基底膜降解，最终引起血-视网膜屏障（BRB）破坏和新生血管形成。神经退行性变是DR的另一关键病理特征，视网膜神经元易受氧化应激和炎症影响，引发退行性变或凋亡，导致视觉功能障碍。
在药理学治疗部分，研究者首先讨论了靶向生物制剂。抗VEGF药物如贝伐珠单抗、雷珠单抗和阿柏西普已确立为糖尿病性黄斑水肿（DME）的一线治疗，但它们存在频繁玻璃体腔注射和患者反应差异等局限性。新型药物如法瑞西单抗，是一种靶向血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A的双特异性单克隆抗体，可延长注射间隔至6.1-10.4周。布罗鲁珠单抗是一种低分子量（约26 kDa）的单链可变区片段，可提供比阿柏西普约11倍高的摩尔剂量，初始6周给药间隔后可延长至8-12周。抗整合素治疗方面，研究者介绍了利舒替尼布（risuteganib，ALG-1001），一种抑制αVβ3、αVβ5、α5β1和αMβ四种关键整合素的合成肽；THR-687，一种小分子整合素拮抗剂（约750 Da），对多种RGD整合素具有低纳摩尔亲和力；EG-Mirotin（EGT022），一种重组含RGD去整合素，通过皮下注射给药；以及SF0166和OTT166，分别以滴眼液形式靶向整合素αvβ3和αvβ3/αvβ6/αvβ8。其他药理学靶点包括左旋舒必利（levosulpiride），一种多巴胺D2受体拮抗剂，通过上调血管抑素和下调VEGF表达改善DME患者视觉和解剖学结果；法舒地尔（fasudil），一种Rho/Rho相关蛋白激酶（ROCK）抑制剂；THR-149，一种缓激肽释放蛋白酶血浆激肽释放酶的强效抑制剂；以及foselutoclax（UBX1325），一种B细胞淋巴瘤-超大（BCL-xL）抑制剂，通过清除视网膜衰老细胞提供持久效果（至少18-24周）。
在类固醇部分，研究者指出糖皮质激素是DME的二线治疗，包括曲安奈德（TA）、地塞米松（DEX）和氟轻松（FA）及其玻璃体腔植入剂。DEX植入物（Ozurdex）是一种可生物降解的固体聚合物植入物，可在90天达到峰值效果，持续达180天。FA植入物（Iluvien）是一种不可生物降解的微管植入物，以极低速率（每天0.2 μg）持续稳定释放FA长达36个月，代表超长效缓释技术的顶峰，但白内障（82%）和青光眼（37%）的发生率较高。
在传统中药（TCM）部分，研究者认为TCM以多成分、多靶点药理机制发挥整体调节作用，通过调节炎症反应、缓解氧化应激、抑制凋亡和新生血管形成，适用于DR的早期预防和稳定期维持。
在基于纳米技术的药物递送部分，研究者介绍了脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物纳米材料、金属基纳米材料（如金纳米颗粒）、碳基纳米材料（如石墨烯量子点）、水凝胶和细胞外囊泡（EVs），这些递送系统有望增强生物利用度、实现靶向递送和控制释放。
在激光技术部分，研究者回顾了全视网膜光凝疗法（PRP），其通过破坏高耗氧的光感受器细胞减少视网膜总耗氧和缺氧，从而降低病理性VEGF产生。标准PRP方案：脉冲持续时间100-200 ms，激光光斑直径100-500 μm，功率100-750 mW，在周边视网膜产生1000-2000个中等强度光凝斑。现代视网膜激光技术包括模式扫描激光光凝（PASCAL），使用10-30 ms短脉冲快速作用于多个点；导航激光光凝（NAVILAS），通过图像引导和眼动追踪实现精准靶向；以及亚阈值微脉冲激光（SML），通过短时高频微脉冲将热量限制在视网膜色素上皮（RPE）层，避免损伤光感受器，并诱导RPE细胞热休克蛋白70表达促进渗出吸收。SML常用577 nm和810 nm波长，577 nm因黄斑区叶黄素吸收少而更安全。SML用于非中心性DME的初始治疗，对中心性DME可作为抗VEGF治疗的辅助。
在临床证据综合与比较疗效部分，研究者认为抗VEGF药物是DME的一线基石治疗。2017年一项大型RCT比较了阿柏西普、贝伐珠单抗和雷珠单抗，结果显示基线NPDR患者中贝伐珠单抗改善率（22.1%）低于阿柏西普（31.2%）和雷珠单抗（37.7%），但2年时差异不再显著；基线PDR患者中阿柏西普改善率更高（75.9%）。新型长效抗VEGF药物法瑞西单抗和布罗鲁珠单抗能延长治疗间隔。类固醇是治疗难治性、炎症性DME的有力武器，2024年一项meta分析显示类固醇可加速BCVA和CMT改善但增加IOP和青光眼风险，抗VEGF药物提供更大长期获益。DEX植入物在3个月时优于阿柏西普改善BCVA，在12个月时更有效降低CMT。联合治疗方面，DEX植入物与抗VEGF联合在解剖学上优于抗VEGF单药。SML作为辅助或联合治疗，多项RCT显示SML联合抗VEGF可维持与单药相当的效果，并显著减少注射次数和复发风险，但最佳方案尚未确定。
在诊断和治疗监测创新部分，研究者指出传统诊断基于视网膜结构异常，缺乏早期敏感性。超广角荧光素眼底血管造影（UWFA）可覆盖200°视网膜，光学相干断层扫描（OCT）提供无创高分辨率横断面图像，光学相干断层扫描血管成像（OCTA）无需造影剂即可可视化视网膜和脉络膜血管。人工智能（AI）诊断系统如IDx-DR已获FDA批准用于DR自主诊断。分子诊断方面，血液、房水或玻璃体中的炎症因子、氧化应激产物、血管生成因子和非编码RNA等生物标志物可实现超早期预警和治疗监测。
在特殊人群和合并症部分，研究者指出超过40%的DME患者对抗VEGF治疗反应不佳，需切换靶点或联合治疗。妊娠期DR独立危险因素，激光光凝安全性已确认，必要时可使用抗VEGF，类固醇一般不推荐。儿童和青少年DR主要由1型糖尿病引起，需严格筛查和控制血糖血压。老年患者常合并多种慢性病，应优先使用长效抗VEGF制剂以延长注射间隔，并管理全身并发症。
在治疗前景部分，基于14,875篇文献的计量分析显示，2014-2024年文献量逐渐增加，2021年达到峰值。美国、中国大陆和英国在产出、学术影响和国际合作方面领先。清华大学Tien Yin Wong教授是最有影响力的学者。共被引文献分析表明抗VEGF治疗是DR管理的典型方式，2015年Wells等的多中心RCT是最高被引文献。关键词共现分析形成四大聚类：DR病理机制、治疗干预、患病率和危险因素、诊断成像技术。研究热点和未来趋势包括新型治疗靶点和SML治疗。研究者指出计量分析存在局限性，如仅分析WoSCC英文文献、作者机构名称标准化问题、阈值参数依赖等。
在挑战和全球视角部分，研究者认为未来DR治疗转向多靶点策略、持续递送平台和早期预防。靶向生物制剂有望从被动干预晚期并发症转向主动管理全程。纳米医学、TCM和SML作为补充疗法，但面临临床转化挑战。未来需在核心靶点从单一VEGF拓展至多靶点组合、给药途径改为长效缓释、治疗策略转向早期干预和预防。SML作为DME和中重度NPDR的一线或二线选择，但疗效有限，需建立操作共识和个体化治疗方案。
在结论部分，研究者总结DR治疗范式正从仅处理晚期血管并发症转向覆盖整个疾病谱的个性化精准医疗。药理学靶点开发、长效制剂临床转化和SML辅助治疗方案优化是未来趋势。临床医生应根据疾病特征、患者预后、药物耐受性和经济能力制定最佳治疗计划。新兴候选药物值得关注，以应对难治性DR。基础科学家应加强跨学科交流合作，加速多靶点生物制剂和精密纳米载体系统的开发。
