综述：人格特质与前驱期痴呆疾病发病风险：一项纳入纵向研究的系统评价与荟萃分析

《Personality and Individual Differences》：Personality traits and incidence of pre-dementia conditions: A systematic review of longitudinal studies with meta-analysis

　　

人格指相对稳定的思维与行为模式。本研究旨在探讨大五人格模型（Five Factor Model, FFM）人格特质是否与前驱期痴呆疾病的发生风险存在关联。研究人员通过关键词与医学主题词（MeSH）在3个数据库中开展系统性检索，分别针对报告风险比（Hazard Ratio, HR）与优势比（Odds Ratio, OR）的研究采用随机效应荟萃分析。通过按随访时长与性别进行的亚组分析探索异质性，并以时间为斜率开展meta回归。最终13项研究纳入系统评价，9项纳入荟萃分析。参与者平均年龄范围为45.6至81.3岁，多数样本女性占比更高，随访时长范围为1.5至12年。结果显示，神经质与前驱期痴呆疾病发病风险升高相关（HR=1.08，95%CI：1.02–1.15；I2=81.3）；尽责性与开放性则呈负向关联（HR=0.92，95%CI：0.84–0.99；I2=94.5；HR=0.97，95%CI：0.94–0.99；I2=10.3）。外向性与宜人性未观察到显著关联。亚组分析降低了神经质相关的异质性，且在随访时长≥6年的研究中证实了其关联性。Meta回归显示随访时长与人格特质对上述疾病风险特征的预测效力存在显著趋势关联。综上，较高水平的神经质与前驱期痴呆疾病发病风险升高相关，而开放性与尽责性与更低风险相关。尽管存在显著异质性，研究结果提示人格特质可作为未来风险分层框架的补充考量因素。

1. 1.
   Introduction
   全球老龄化进程在发达国家与发展中国家持续加速，这一趋势将给医疗系统带来沉重负担，其中痴呆是导致老年人群残疾的主要病因之一。世界卫生组织2021年数据显示，阿尔茨海默病及其他类型痴呆为全球第七大死因，每年约200万人死于该类疾病，预计2050年全球痴呆患病人数将达到1.53亿。近期《柳叶刀》痴呆常务委员会报告指出，14项可干预痴呆危险因素多与生活方式及心理社会领域相关，而这些行为模式均可能受人格因素影响。人格被定义为个体稳定的特质与行为风格集合，其中大五人格模型（FFM）是最具影响力的理论框架，包含开放性（对新观念、经验的接纳倾向）、尽责性（目标导向、自我控制倾向）、外向性（社交活跃、积极情绪体验倾向）、宜人性（利他、信任倾向）与神经质（情绪不稳定、负性情绪易感性）五个核心维度。既往研究证实，大五人格特质不仅与健康促进及风险行为相关，还与焦虑、抑郁等精神健康结局存在关联，近期大规模流行病学证据进一步显示其与多种神经系统疾病存在跨诊断关联，提示人格特征可能反映脑衰老过程中的系统性易损性。现有研究多关注人格特质与临床痴呆终点的关联，而对认知衰退早期非临床阶段的关注不足。前驱期痴呆疾病包括主观认知下降（Subjective Cognitive Decline, SCD）、运动性认知风险综合征（Motoric Cognitive Risk, MCR）、轻度认知损害（Mild Cognitive Impairment, MCI）及非痴呆性认知损害（Cognitive Impairment Not Dementia, CIND）等亚型，相较于不可逆的痴呆阶段，这些阶段患者仍保留自主功能，且存在病情可逆的可能，是开展预防干预的关键窗口。本研究旨在通过系统评价与荟萃分析明确FFM五大人格特质与上述前驱期痴呆疾病发病风险的关联，填补现有证据空白。
2. 2.
   Methods
   本研究严格遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南开展，研究方案未进行预注册。纳入标准包括：研究对象为健康成年人群；基线评估至少涵盖一项大五人格特质；随访中通过标准化工具评估至少一种前驱期痴呆疾病（包括MCI、CIND、MCR或SCD）；研究设计为队列研究、基于人群的纵向研究，平均随访时长≥1年。排除标准包括：基线存在前驱期痴呆、精神障碍、痴呆或其他神经系统疾病的参与者；仅关注痴呆发病的病例对照研究、横断面研究、系统评价或荟萃分析；采用非大五人格模型的理论框架评估人格。研究人员独立开展题目、摘要及全文筛选，组间一致性系数Cohen's k=0.85，分歧通过研究团队共识解决，文献管理采用Rayyan平台。检索于2024年8月5日在PubMed、Scopus及Web of Science三个数据库开展，限定同行评审期刊文献，同时辅以滚雪球法追溯参考文献，未纳入灰色文献，无发表时间限制，仅纳入英文与意大利语文献。暴露因素定义为通过自评量表测量的FFM五大人格维度得分。主要结局为MCI与CIND，因二者特征相似合并分析；次要结局为MCR与SCD。数据提取内容包括研究基本信息、参与者人口学特征、评估工具、随访时长及调整后的效应值（HR、OR或β系数）与95%CI。若研究未报告调整效应值则纳入叙述性合成，对同一研究的多时点随访数据，选取最长随访时点的结果以反映长期预测价值。研究质量采用乔安娜布里格斯研究所（JBI）队列研究评价标准由两名研究人员独立评估，分歧通过共识解决。统计分析采用随机效应模型，按效应量类型（HR与OR）及人格特质分层开展荟萃分析，通过H²与I²评估异质性，I²>30%视为存在显著异质性。通过以随访时长为预测变量的meta回归、按随访时长（1-5年与≥6年）及性别的分层分析探索异质性来源，同时开展基于随访时长的累积荟萃分析。采用Egger检验评估小样本效应，漏斗图与剪补法进一步验证发表偏倚。所有分析通过STATA 18与R语言metafor包完成，未纳入荟萃分析的研究开展叙述性合成。
3. 3.
   Results
   经过去重后共筛选1458篇文献，最终纳入13项研究（总样本量31322人），其中9项符合荟萃分析纳入标准。纳入研究主要在美国开展，其余分布于德国、英国、意大利、瑞士与日本，样本量跨度从380人至14000人，随访失访率范围为10.5%-85.5%，参与者平均年龄45-81岁，11项研究平均年龄在65岁以上，教育水平多为中高水平。性别构成方面，3项研究男女比例均衡，5项研究女性占比更高，1项研究男性占比更高；种族构成以白种人为主（>80%），仅1项研究非裔美国人占比接近30%。随访时长范围为1.5-12年，人格评估最常用工具为NEO五因素量表简版（NEO-FFI）与长版（NEO-PI-R）。结局指标方面，6项研究报告MCI结局，6项报告CIND结局，1项报告MCR结局，2项报告SCD结局。

3.1. Mild cognitive impairment or cognitive impairment without dementia

12项研究探讨了人格特质与MCI/CIND的关联。外向性的9项研究荟萃分析显示无显著关联，且无异质性（I²≈0.0%，H²=1.00），HR与OR效应量无显著差异。宜人性9项研究分析显示无总体关联，HR组存在显著异质性（I²=87.22%，H²=7.83）。尽责性分析结果不一致：HR提示其具有降低MCI/CIND风险的负向关联，但存在高异质性（I²=92.89%，H²=14.06）；OR则提示正向关联（风险升高），但合并估计无统计学意义。2项未纳入荟萃分析的研究中，1项仅在未调整模型中观察到尽责性与MCI的负向关联，另1项报告尽责性评分与认知表现呈正线性关联。神经质的9项荟萃分析显示，HR组提示其与MCI/CIND发病风险升高相关（HR=1.08，95%CI：1.02–1.15），但存在显著异质性（H²=5.34，I²=81.27%）；OR组效应量更小且无统计学意义，HR与OR组差异无统计学意义（p=0.28）。2项未纳入荟萃分析的研究均支持该趋势，其中1项结果具有统计学意义。开放性的8项荟萃分析显示，HR组提示其与MCI/CIND风险降低相关（HR=0.97，95%CI：0.94–0.99），异质性可接受（I²=10.28%，H²=1.11）；OR组结果无统计学意义且无异质性。

3.2. Motoric cognitive risk syndrome

仅1项研究报告了人格特质与MCR的关联，结果显示开放性与其风险降低相关（HR=0.94，95%CI：0.89–0.99），提示潜在保护效应。

3.3. Subjective cognitive decline

2项研究报告了人格特质与SCD的关联，结果存在差异：1项研究显示宜人性与神经质呈负向关联，开放性、尽责性与外向性呈正向关联，需注意该研究SCD评分越低提示感知认知下降越严重，因此负向关联实际反映SCD风险升高；另1项研究则显示神经质与SCD风险升高相关（HR=1.06，95%CI：1.00–1.11），尽责性与其风险降低相关（HR=0.92，95%CI：0.88–0.98），与前者风险趋势一致。

3.4. Analysis of heterogeneity for meta-analytical estimates

亚组分析与meta回归结果显示，神经质、宜人性与尽责性（HR组）的异质性随随访时长变化显著，meta回归显示随访时长是重要的调节变量，可解释大部分方差变异。累积荟萃分析显示，随着随访时长增加，神经质与MCI/CIND的正向关联逐渐增强并达到统计学意义；宜人性与尽责性的关联方向则从无统计学意义转为显著负向（保护效应），其中尽责性的保护效应在随访≥6年时尤为明显。开放性OR组的异质性完全由样本性别构成解释：随着样本从男性为主转为男女均衡再转为女性为主，开放性与MCI/CIND的负向关联逐渐增强且具有统计学意义，同时随访时长越长效应越强。上述结果提示，长随访下神经质风险升高、宜人性与尽责性保护效应的趋势稳健，开放性对女性的保护效应更为突出。

3.5. Small-study effects test and publication bias

除开放性HR组的Egger检验提示存在小样本效应（p=0.013）外，其余分析均无统计学意义。采用剪补法校正发表偏倚后，开放性与MCI/CIND的负向关联减弱且无统计学意义（HR=0.98，95%CI：0.92–1.03），提示开放性相关证据需谨慎解读。

3.6. Critical appraisal

JBI质量评价显示纳入研究整体质量较高，达标率约90%。局限性主要包括：1项研究随访时长较短、结局评估方法效度不足且未报告失访处理策略；多项研究在结局测量效度方面存在方法学局限；2项研究未控制所有相关混杂因素；多项研究未明确报告是否处理失访问题，可能引入选择偏倚。

1. 4.
   Discussion
   本研究结果显示，神经质与长随访下MCI/CIND发病风险升高相关，这与既往研究发现的神经质通过慢性应激、抑郁焦虑等中介途径促进认知衰退的结论一致。HR组的关联显著性反映了其对事件发生时间的捕捉能力，但高异质性提示效应受随访时长调节，经meta回归调整后异质性降至中等水平。OR组无显著关联则体现了两种效应量在流行病学推断中的差异，OR对结局发生率的敏感性更高。开放性最初提示与MCI/CIND风险降低相关，支持其通过认知储备发挥保护作用的假说，但亚组分析显示的性别差异因样本量有限需谨慎解读，且经发表偏倚校正后关联无统计学意义，提示现有证据仅为提示性，需更多研究验证。尽责性与前驱期痴呆的关联存在双向假说：一方面低尽责性可能通过不健康行为（如缺乏运动、饮食不良、治疗依从性差）升高痴呆风险；另一方面高尽责性可能是MCI患者的代偿机制。本研究发现长随访HR组中尽责性具有保护效应，而OR组提示风险升高趋势，这种差异源于两种效应量的不同估计目标，其中3项HR研究验证了比例风险假设，结果可靠性更高。既往荟萃分析发现低宜人性与低外向性与痴呆风险升高相关，但本研究显示二者与前驱期痴呆无显著关联，仅长随访下宜人性呈现微弱保护趋势，需进一步研究验证。SCD相关证据有限且评估工具异质性高，仅神经质提示为潜在风险因素，结论尚不明确。MCR与开放性的负向关联仅基于单项研究，需更多纵向研究验证。本研究的优势在于纳入研究的纵向设计确立了时间先后关系，荟萃分析综合了多个人群的证据，且仅纳入调整模型的效应值减少了混杂偏倚，meta回归与累积分析明确了随访时长的调节作用。局限性包括：高失访率可能引入选择偏倚，因认知衰退、躯体衰弱或死亡导致的非随机失访可能低估真实关联；选取最长随访时点可能放大合并效应量与异质性；纳入研究数量有限，亚组分析效力不足；样本存在性别、教育水平与种族偏移（以高学历白人女性为主），限制结果外推性；MCI与CIND合并分析可能掩盖特质特异性关联，尤其是尽责性在不同结局中的关联模式存在差异；部分CIND研究仅采用简易精神状态检查（MMSE）评估结局，其敏感度不足可能导致误分类偏倚，未来研究建议采用蒙特利尔认知评估（MoCA）等敏感度更高的工具；大五人格特质层面下的 facet 水平分析可能揭示更精细的关联，如神经质的自我意识、压力易感性 facet，尽责性的责任感、自我控制 facet 已被证实与认知结局相关，未来研究需关注 facet 水平的效应。
2. 5.
   Conclusion
   本荟萃分析提示人格特质与前驱期痴呆风险存在关联，现有证据主要集中于MCI与CIND，显示高神经质与风险升高相关，高尽责性与高开放性与风险降低相关，而SCD与MCR的相关证据极为有限。未来研究需优先采用纵向设计、标准化评估工具与多样化队列（包括种族少数民族与低社会经济地位人群），以构建更稳健的证据体系，为制定老龄人群健康促进与精准干预策略提供依据。