在喂食MASH饮食的小鼠中，肠道FXR缺陷导致脂肪变性保护作用与肝脏炎症及纤维化相互分离

《Scientific Reports》：Intestinal FXR deficiency uncouples steatosis protection from liver inflammation and fibrosis in MASH-diet fed mice

　　

摘要

法尼醇X受体（FXR）是一种主要在肝脏和肠道中高度表达的核内胆汁酸受体，是治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的潜在药物靶点。虽然抑制肠道中的FXR可以减少高脂饮食引起的肝脂肪变性，但其在该疾病进展中的作用仍不明确。本研究在饮食诱导的小鼠模型中探讨了肠道FXR缺陷对MASH发展的影响。将肠道FXR缺陷型（^intFXR KO）小鼠与对照组小鼠喂食富含高脂肪、蔗糖和胆固醇的饮食24周，随后进行肠道免疫表型分析、微阵列检测、16S rRNA测序、胆汁酸定量以及肝脏功能评估（组织学、生化检测和单细胞RNA测序）。^intFXR KO小鼠能够免受高脂饮食引起的肥胖和肝脂肪变性，但其肠道屏障相关基因的表达发生改变，且细胞毒性CD8⁺ T淋巴细胞数量增加。微生物群组成和胆汁酸谱也发生改变，其中拉赫诺斯孢菌科物种数量减少，这与肝脏胆酸水平下降相关。尽管能预防肝脂肪变性，^intFXR KO小鼠的肝脏炎症和纤维化程度并未改变。转录组分析和免疫细胞单细胞RNA测序显示，与免疫相关的通路发生改变，中性粒细胞比例上升，cDC1:cDC2及CD4:CD8 T细胞比率升高。因此，肠道FXR缺陷虽然能限制脂肪变性，但会引发特定的肝脏免疫炎症反应，且无法阻止疾病向MASH发展。