《International Journal of Molecular Sciences》：Molecular Pathways of Cardiometabolic Residual Risk in Type 2 Diabetes: Insulin Resistance, Metaflammation, and Liver–Kidney–Vascular Crosstalk
编辑推荐：
尽管在降糖治疗、血脂管理、血压控制、减重和器官保护策略方面取得了重大进展，但2型糖尿病（T2D）的心脏代谢残余风险仍然持续存在。这种残余负担不应仅被解释为常规治疗目标未完全达成的结果，而应被理解为涉及多个相互关联的器官和通路的持续性分子活动的临床表现。胰岛素抵
尽管在降糖治疗、血脂管理、血压控制、减重和器官保护策略方面取得了重大进展，但2型糖尿病（T2D）的心脏代谢残余风险仍然持续存在。这种残余负担不应仅被解释为常规治疗目标未完全达成的结果，而应被理解为涉及多个相互关联的器官和通路的持续性分子活动的临床表现。胰岛素抵抗、代谢性炎症（metaflammation）、氧化应激（oxidative stress）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、脂毒性（lipotoxicity）、内皮损伤（endothelial impairment）、肝脏代谢失调（hepatic metabolic dysregulation）、肾脏炎症（renal inflammation）、纤维化重塑（fibrotic remodeling）和代谢记忆（metabolic memory）在连接脂肪组织、肝脏、肾脏、免疫细胞和血管的动态网络中相互作用。在这篇综述中，研究人员讨论了T2D心脏代谢残余风险的生化和分子驱动因素，特别强调了受损的胰岛素受体底物/PI3K/Akt信号（insulin receptor substrate/PI3K/Akt signaling）、应激激酶激活（stress-kinase activation）、NLRP3炎症小体启动和组装（NLRP3 inflammasome priming and assembly）、MASLD相关脂毒性和纤维生成（MASLD-related lipotoxicity and fibrogenesis）、足细胞和肾小管损伤（podocyte and tubular injury）、内皮型一氧化氮合酶解偶联（endothelial nitric oxide synthase uncoupling）、AGE-RAGE信号（AGE-RAGE signaling）和血栓炎症性血管损伤（thrombo-inflammatory vascular injury）。这些通路解释了为什么即使在常规临床参数看似得到充分控制时，生物学脆弱性仍可能持续存在。研究人员还探讨了转化生物标志物和简单临床指标的作用，包括TyG衍生指数（TyG-derived indices）、肥胖标志物（adiposity markers）、肝脂肪变性和纤维化评分（hepatic steatosis and fibrosis scores）、白蛋白尿（albuminuria）、eGFR和血脂相关标志物（lipid-related markers），作为进入活跃生物学通路的可及窗口。最后，研究人员回顾了当代治疗策略如何调节该残余风险网络的选定组成部分。以通路为中心的T2D解释可能支持更精确的残余风险分型，并帮助将心脏代谢护理从孤立的目标控制转向基于机制的预防。本综述进一步将这些机制与当代心血管-肾脏-代谢（CKM）框架联系起来，该框架由2026年AHA/ACC/ADA/ASN CKM指南定义，并将潜在分子网络分解为器官特异性通路级联，使代谢性、炎症性、肝脏、肾脏和血管损伤之间的因果关系更加明确。
1. 引言
2型糖尿病（T2D）是一种复杂的全身性疾病，其特征为持续的代谢、炎症、血管、肾脏和肝脏异常。尽管传统临床管理强调血糖控制，但当代证据表明心血管、肾脏和代谢结局由更广泛的相互作用生物学通路网络塑造。2026年AHA/ACC/ADA/ASN心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征指南将肥胖、血糖异常、慢性肾病、高血压、血脂异常和心血管疾病视为CKM连续体的相互依赖组成部分，而非孤立合并症。本综述定义心脏代谢残余风险为即使在常规治疗目标（包括HbA1c、低密度脂蛋白胆固醇、血压、体重、白蛋白尿和eGFR）部分或看似充分控制后仍存在的残余生物学和临床脆弱性。从分子角度看，残余风险是持续活跃的生物学通路的临床投影，包括胰岛素抵抗、应激激酶激活、慢性低度炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、内皮损伤、异位脂质积累、肝脂肪变性、肾脏炎症和纤维化，这些可能持续存在于常规临床测量表面之下。代谢和表观遗传记忆（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化、染色质重塑）可能解释为何即使在血糖控制改善后血管和肾脏风险仍持续存在。
2. 胰岛素抵抗作为上游代谢紊乱
胰岛素抵抗是T2D中最早期且最普遍的分子异常之一，发生在骨骼肌、脂肪组织、肝脏、血管内皮、肾脏和胰腺β细胞中，建立了一个以代偿性高胰岛素血症、葡萄糖处置受损、肝脏葡萄糖产生增加、脂肪分解增强、异位脂质沉积和代谢灵活性降低为特征的系统性环境。在受体后水平，胰岛素受体底物（IRS-1和IRS-2）的异常丝氨酸/苏氨酸磷酸化由应激激活激酶如c-Jun N端激酶（JNK）、I-kappa-B激酶β（IKKβ）和特定蛋白激酶C亚型驱动，损害PI3K/Akt下游激活。选择性胰岛素抵抗使得PI3K/Akt依赖性代谢信号受损，而丝裂原活化蛋白激酶相关通路相对保留或过度激活，允许高胰岛素血症与血管平滑肌增殖、内皮素-1产生和促动脉粥样硬化重塑共存。脂肪组织功能障碍导致游离脂肪酸流向肝脏、骨骼肌、胰腺、肾脏和血管，促进异位脂质积累和脂毒性中间体（如二酰甘油和神经酰胺）生成。二酰甘油通过组织特异性激活新型蛋白激酶C亚型（如肝脏中的PKCε）干扰胰岛素信号；神经酰胺通过蛋白磷酸酶2A依赖性去磷酸化和干扰Akt膜转位抑制胰岛素信号，并促进线粒体功能障碍、氧化应激和内质网应激。慢性高血糖通过增加线粒体活性氧、晚期糖基化终末产物形成、蛋白激酶C激活、多元醇通路和己糖胺通路通量放大代谢损伤。因此，胰岛素抵抗是肝脂肪变性、代谢性炎症、内皮功能障碍、肾损伤和心脏代谢残余风险的上游分子平台。
3. 代谢性炎症和免疫-代谢激活
慢性低度炎症（代谢性炎症）是肥胖相关胰岛素抵抗和T2D的定义性分子特征，其强度中等、持续存在，并与营养过剩、脂肪组织功能障碍、线粒体应激和先天免疫信号改变直接耦合。内脏脂肪组织是代谢应激转化为免疫激活的主要部位：脂肪细胞肥大诱导缺氧、机械应激、细胞外基质重塑、线粒体功能障碍和局部细胞死亡，增加脂肪分解并促进趋化因子、饱和脂肪酸、细胞外囊泡和促炎细胞因子的分泌。巨噬细胞浸润是脂肪组织代谢性炎症的核心，尤其在肥胖和T2D中，脂肪细胞应激和死亡促进单核细胞来源巨噬细胞募集和冠样结构形成，这些巨噬细胞获得促炎表型并释放TNF-α、IL-1β、IL-6等介质。NLRP3炎症小体是将代谢危险信号与炎症激活联系起来的关键分子平台：启动信号（通常由TLR4和NF-kappaB介导）增加NLRP3和pro-IL-1β转录；激活信号（由钾离子外流、溶酶体失稳、线粒体功能障碍和活性氧产生触发）促进NLRP3-ASC-pro-caspase-1复合物组装，使caspase-1激活并成熟IL-1β和IL-18。这些细胞因子放大JNK和IKKβ活性，恶化IRS丝氨酸磷酸化，促进β细胞功能障碍和内皮激活，形成正反馈循环。细胞因子信号直接干扰胰岛素作用：TNF-α结合TNFR1激活下游JNK和IKKβ信号；IL-1β导致β细胞功能障碍和内皮激活；慢性IL-6通路激活与肝脏炎症和心血管风险相关。脂联素减少、瘦素抵抗和瘦素增多、抵抗素、内脏脂肪素等脂肪因子失衡进一步促进胰岛素抵抗和血管损伤。氧化应激与代谢性炎症相互加强：线粒体活性氧、NADPH氧化酶激活、解偶联一氧化氮合酶和AGE-RAGE信号激活NF-kappaB并维持细胞因子产生，而炎症细胞因子反过来增加氧化应激，形成连接脂肪组织、肝脏、肾脏和血管的正反馈循环。代谢性炎症还促进促血栓形成和促动脉粥样硬化表型，包括内皮激活、血小板高反应性、组织因子表达增加、纤溶改变和炎性白细胞募集，构成血栓炎症性残余风险。
4. 肝脏轴：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）作为残余风险的生化放大器
肝脏是T2D中的核心代谢枢纽和心脏代谢残余风险的主要放大器。MASLD在T2D人群中高度流行，反映了胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、脂质转运改变、线粒体应激、炎症和纤维化重塑的肝脏表现。选择性肝脏胰岛素抵抗是T2D的定义性分子特征：受损的Akt信号无法诱导FoxO1核排除和转录抑制，导致糖异生基因表达抑制不足；同时，营养驱动和高胰岛素血症相关的SREBP-1c和ChREBP激活促进从头脂肪生成。这种悖论解释了肝脏葡萄糖过度产生和脂质合成如何在T2D中共存。从头脂肪生成增加肝脏甘油三酯积累和极低密度脂蛋白分泌，促进高甘油三酯血症、残粒脂蛋白负荷和致动脉粥样硬化性血脂异常。MASLD的严重程度主要由脂毒性决定：神经酰胺、二酰甘油、溶血磷脂酰胆碱、游离胆固醇和氧化脂质等反应性脂质物种损害胰岛素信号、损伤线粒体、激活内质网应激并触发炎症和凋亡通路。线粒体功能障碍是MASLD进展的核心：过量脂肪酸氧化、电子传递链应激、线粒体动力学受损和活性氧增加促进肝细胞损伤，氧化应激激活应激激酶、炎症通路和细胞死亡机制，同时促进肝星状细胞活化和细胞外基质沉积。MASLD中的炎症涉及Kupffer细胞激活、单核细胞来源巨噬细胞募集、炎症小体信号、细胞因子释放、肝细胞气球样变和细胞死亡。脂毒性肝细胞释放损伤相关分子模式，激活免疫细胞和肝星状细胞。纤维化由肝星状细胞活化和转化生长因子-β/Smad信号通路介导，是肝脏相关结局的最强组织学决定因素。MASLD通过肝胰岛素抵抗、致动脉粥样硬化性血脂异常、系统性炎症、氧化应激、内皮功能障碍、凝血改变和肝因子分泌（如胎球蛋白A、FGF21、硒蛋白P）与心血管疾病相关联，因此不是被动合并症，而是通过整合胰岛素抵抗、脂毒性、炎症、纤维化、血脂异常、肝因子信号和血管损伤来放大残余风险的生化放大器。
5. 肾脏轴：肾功能障碍、白蛋白尿和血管损伤
糖尿病肾病是T2D中心脏代谢残余风险的主要器官表现，是代谢应激、肾小球血流动力学改变、肾小管功能障碍、内皮损伤、炎症、氧化应激和纤维化汇聚的活性生物学节点。白蛋白尿作为关键的转化替代指标，反映肾小球内皮功能障碍、足细胞损伤、基底膜改变、肾小管应激和炎症激活，其与心血管事件的关联表明白蛋白尿捕获了系统性微血管表型。足细胞损伤是糖尿病肾病早期和核心组成部分：肾小球高滤过引起的机械牵张、局部血管紧张素II上调、氧化应激、胰岛素抵抗和炎症介质破坏足细胞肌动蛋白细胞骨架和裂孔隔膜完整性，导致足突融合、白蛋白尿和肾小球硬化。近端肾小管上皮细胞在高钠-葡萄糖重吸收负荷下是活跃的免疫代谢枢纽：增加的滤过葡萄糖和钠负荷增强ATP需求和氧耗，促进肾小管缺氧、线粒体应激、氧化损伤和炎症信号，慢性代谢应激可诱导衰老相关分泌表型。肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活同时促进血流动力学和分子损伤：血管紧张素II导致出球小动脉收缩、肾小球高血压、NADPH氧化酶激活、氧化应激、内皮功能障碍、足细胞损伤和纤维化；醛固酮和盐皮质激素受体激活在肾和血管细胞中诱导炎症和促纤维化转录程序。炎症和纤维化是残余肾脏风险的关键决定因素：巨噬细胞浸润、炎症小体激活、细胞因子释放、TGF-β/Smad信号、上皮-间充质转化样反应和细胞外基质沉积导致进行性肾小管间质纤维化，这些通路即使在血糖控制改善后仍可能保持活跃，支持代谢记忆和持续组织重塑的相关性。肾脏还参与全身性心脏代谢调节：钠-葡萄糖处理改变、肾小球高滤过、肾内缺氧、神经激素激活、钠排泄受损和肾功能下降导致高血压、容量扩张、心力衰竭风险和血管僵硬。SGLT2抑制剂通过恢复管球反馈、降低肾小球内压、促进钠排泄、改善肾脏氧处理、代谢底物转换和调节炎症通路临床验证了肾脏轴。Finerenone通过拮抗肾和血管组织中盐皮质激素受体驱动的转录激活，进一步凸显了炎症-纤维化残余风险的作用。
6. 血管轴：内皮功能障碍和动脉粥样硬化血栓形成风险
血管内皮是T2D中分子损伤的主要靶点和介质，内皮功能障碍是上游代谢异常临床表现为动脉粥样硬化、微血管疾病、心力衰竭、外周动脉疾病和血栓事件的核心机制。生理条件下，胰岛素激活PI3K/Akt依赖性内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号，增加一氧化氮产生并促进血管舒张；在胰岛素抵抗内皮细胞中，受损的Akt激活减少eNOS Ser1177磷酸化，降低一氧化氮产生并损害血管保护信号。选择性内皮胰岛素抵抗形成促动脉粥样硬化失衡：PI3K/Akt/eNOS信号减弱，而MAPK相关通路相对保留，促进内皮素-1产生、血管平滑肌细胞增殖、炎症基因表达和血管重塑。氧化应激是内皮功能障碍的主要驱动因素：活性氧降低一氧化氮生物利用度、氧化脂蛋白、损伤细胞大分子、激活炎症转录因子并增加内皮通透性。eNOS解偶联是关键生化事件：四氢生物蝶呤氧化为二氢生物蝶呤、L-精氨酸耗竭和不对称二甲基精氨酸积累使eNOS从一氧化氮产生转向超氧化物生成，形成一氧化氮缺乏与氧化应激相互增强的恶性循环。AGE-RAGE轴连接慢性代谢应激与血管损伤：晚期糖基化终末产物积累，与RAGE相互作用激活NF-kappaB、增加细胞因子产生、增强氧化应激、促进内皮通透性并导致血管僵硬和斑块脆弱性。致动脉粥样硬化性血脂异常（富含甘油三酯的脂蛋白、残粒胆固醇、小而密LDL颗粒和低HDL胆固醇）促进内皮激活、泡沫细胞形成、脂蛋白氧化修饰和斑块进展。血栓炎症涉及血小板高反应性、组织因子表达增加、凝血激活增强、纤溶受损、内皮激活和炎性白细胞募集。微血管功能障碍（包括毛细血管稀疏、糖萼损伤、血管舒张储备受损、基底膜增厚和组织缺氧）影响肾脏、视网膜、心肌、周围神经、骨骼肌和脂肪组织。因此，血管轴是残余分子风险的临床翻译位点，整合胰岛素抵抗、氧化应激、AGE-RAGE激活、代谢性炎症、致动脉粥样硬化性血脂异常、肾损伤、肝功能障碍、eNOS解偶联和血栓炎症信号，转化为心血管和微血管事件。
7. 转化生物标志物和分子残余风险的临床指标
心脏代谢残余风险背后的分子网络复杂且动态，仅部分可在常规临床实践中测量。临床可及的生物标志物和复合指数可作为胰岛素抵抗、内脏肥胖、肝功能障碍、脂质相关血管应激、肾-微血管损伤和炎症负担的低成本替代指标。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是胰岛素抵抗的替代标志物，整合空腹血糖和甘油三酯，反映肝脏葡萄糖过度产生、VLDL分泌增加、脂肪组织脂肪分解和骨骼肌葡萄糖摄取受损。TyG衍生指数（TyG-BMI和TyG-腰围）将胰岛素抵抗与体型或脂肪分布整合，可能近似于代谢应激和脂肪组织功能障碍的联合负担。VAI和LAP提供额外的脂肪-脂质功能障碍窗口：VAI结合人体测量学和血脂变量，可能反映脂肪组织分泌功能
