综述：Goldenhar综合征——阻塞性睡眠呼吸暂停的胚胎学、解剖学、病因发病机制及治疗

《International Journal of Molecular Sciences》：Goldenhar Syndrome—Embryological, Anatomical, Etiopathogenic Mechanisms and Treatment of Obstructive Sleep Apnea

　　

Goldenhar综合征是第1和第2鳃弓的发育缺陷。观察到面部不对称和耳-眼异常。同时记录了常见伴随问题，包括严重阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和流涎。Goldenhar综合征的表现高度可变，治疗程序也不同，手术通常是强制性的。OSA的常见症状包括大声打鼾、喘息和晨起头痛。若不治疗，可能导致高血压、高胰岛素血症、心脏问题、中风和日间嗜睡。其在Goldenhar综合征中的病因主要是解剖性且多因素的。最常见的治疗方案基于手术。对于Goldenhar综合征患者，可考虑使用持续气道正压通气（CPAP）。下颌前移是缓解OSA症状的标准术式。通常，下颌前移可减少呼吸暂停和低通气。另一种管理OSA的方法是舌下神经刺激（HNS）。腺样体扁桃体切除术通常是OSA的一线手术治疗，但由于潜在的骨骼问题，在Goldenhar患者中很少能治愈。与美国睡眠科学学会关于OSA管理的建议相反，在先天性综合征患者中，手术干预似乎是最佳治疗方法。

1. 引言：Goldenhar综合征（又称眼-耳-椎骨综合征OAVS）是第1、2鳃弓的发育缺陷，由遗传和环境因素（22q染色体占主导）共同引起。典型特征包括面部不对称、耳-眼异常、椎骨畸形及伴随的严重阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和流涎。诊断基于临床标准，辅助工具包括断层扫描、磁共振成像（MRI）、脑电图（EEG）等。OSA定义为睡眠期间反复上气道阻塞，导致间歇性低氧、睡眠碎片化和交感神经激增。未经治疗的OSA可能引发高血压、胰岛素血症、心脏问题及行为障碍。研究人员通过PubMed、Web of Science等数据库检索“OSA”和“Goldenhar综合征”相关文献，进行叙述性综述。

2. 材料与方法：纳入标准包括：英文发表、涉及Goldenhar综合征（OAVS）患者、讨论与OSA相关的先天性、染色体、呼吸或气道异常；文章类型为原创论文、综述、病例报告或病例系列；发表时间近10年。由两名独立研究者检索，并由牙科专家和罕见病教授审核。

3. Goldenhar综合征的特征：由于OAVS是第1、2鳃弓最常见的先天性缺陷之一，多数特征涉及面部。诊断依据出生时特征：面部不对称（半侧颜面短小或上下颌发育不全）随时间加重，耳-眼异常常见。口面裂（如唇裂/腭裂）发生率高于健康人群。面部不对称见于所有病例，耳部异常约80%，齿瘤更频繁。耳部缺陷导致听力障碍。眼部症状约90%，最常见上眼睑缺损（>75%）和眼球表面皮样瘤（约90%）。其他包括椎骨异常（50%，如先天性脊柱侧弯）和流涎。呼吸问题尤其是OSA常见，可能因椎骨缺陷加剧。内脏器官异常涉及心、肾、神经系统，可导致癫痫、右位心、法洛四联症及肾发育不全。

4. Goldenhar综合征的分子基础：病因复杂，涉及遗传和环境因素。最可能的基因位于22q染色体，但多个基因参与。发育缺陷源于分子信号中断，特别是视黄酸和Notch通路，这些通路指导神经嵴细胞形成面部。母体使用致畸物（如维甲酸、可卡因、他莫昔芬、酒精）或产前感染（风疹、流感）增加风险。遗传测试（如染色体微阵列或全外显子测序WES）至关重要。古老理论涉及22q和14q染色体（14q32、14q21区）。ZYG11B基因杂合变异与Goldenhar样特征相关，其敲除影响颅面软骨形态。3q29区微重复/微缺失涉及Notch通路9个基因。视黄酸（RA）作为强效形态发生素，受环境因素影响，其信号紊乱可破坏HOX基因表达，影响鳃弓发育。分子水平上，Goldenhar综合征被视为神经嵴病（neurocristopathy），神经嵴细胞（NCCs）增殖、迁移或存活中断导致颅面畸形。FBLN2基因在颅面软骨发育中关键，其敲除斑马鱼模型呈现异常软骨细胞形态发生并下调骨形态发生蛋白（BMP）信号。SF3B2基因也参与软骨发育。血管异常导致组织缺氧，可能触发单侧发育不全。

5. Goldenhar综合征中的OSA：OSA是睡眠期间上气道反复塌陷，导致呼吸暂停或低通气。常见症状包括大声打鼾、呼吸暂停、喘息、晨起口干和日间疲劳。病因包括肥胖、扁桃体肥大和结构性问题。诊断依靠多导睡眠图（PSG），呼吸暂停-低通气指数（AHI）分为轻度（5-15次/h）、中度（15-30次/h）和重度（>30次/h）。Goldenhar综合征中OSA的病因主要为解剖性且多因素，发生率7%-67%。核心问题是严重骨骼发育不全（小颌畸形），单侧生长障碍导致下颌旋转畸形，限制口咽和鼻咽空间。舌后坠和淋巴增生（扁桃体、腺样体）进一步加重气道阻塞。有病例报告显示，4岁男孩因倒生牙致鼻塞加剧OSA。

6. 治疗方法：最常见治疗方案基于手术。面部不对称可通过正颌手术及腓骨游离皮瓣重建下颌。椎骨异常可能影响头颈活动，增加喉镜和插管难度。手术还包括眼睑缺损修复等。美国睡眠科学学会建议手术作为最后手段，但先天性综合征（如Pierre Robin序列征、Treacher Collins综合征、Goldenhar综合征）例外，需结合非手术与手术方法。
6.1 持续气道正压通气（CPAP）：非手术首选方法，通过持续正压防止上气道塌陷。可用于Goldenhar患者，但可能因面罩贴合或年龄导致依从性差（8%无疾病者第一晚停止，50%一年内停止）。鼻气道支架可临时使用，但仅作为术前初步治疗。
6.2 下颌前移：标准缓解OSA症状方法，使用功能矫治器等矫治器可减少呼吸暂停和低通气。头影测量和MRI显示气道增宽，适用于轻度病例，可避免双颌矢状劈开截骨术（BSSO）等手术。
6.3 手术：由于面部骨骼和软组织不对称，常需手术以实现美学和功能效果。管理包括下颌发育不全和中面不对称，通常在生长完成后进行。虚拟手术规划、牵张成骨、骨移植及颞下颌关节（TMJ）重建可联合应用。常用双颌手术（LeFort I截骨术和BSSO）。多学科团队（颅面外科医生、正畸医生、麻醉医生）至关重要。美国睡眠科学学会建议避免手术，但对严重骨骼畸形不可行。BSSO用于成人，下颌牵张成骨（MDO）用于生长期患者。下颌前移可扩大气道，降低AHI。危及生命时行气管切开术，约1/4患者可能需要。舌下神经刺激（HNS/HGNS）新兴方法，通过刺激舌下神经减少完全同心塌陷（CCC），估计成功率80%，需进一步研究。比较发现，非手术CPAP可降低AHI，但Goldenhar患者需手术MDO，术后SpO₂从低于76%升至高于95%，AHI降至低于2次/h。中面高度降低与AHI增加强相关。
6.4 展望：与美国睡眠科学学会建议相反，手术干预对先天性症状患者为最优选择，可改善面部特征、咀嚼、日常活动和生活质量。但长期结果未证实。多数患者需长期正畸和多学科支持。下颌前移作为辅助治疗，次于正颌手术。

7. 讨论与结论：面部发育始于第4周鳃弓，第1弓形成下颌、咀嚼肌、砧骨和锤骨，第2弓形成镫骨、舌骨体和小角、面神经及表情肌。第1、2鳃弓发育异常导致Goldenhar综合征，源于中胚层和神经嵴细胞迁移中断或胚胎期血管供应异常。治疗需多学科协作，包括医疗、支持（喂养、助听器、眼镜、物理和言语治疗）和手术（唇腭裂修复、皮样切除、下颌重建）。OSA管理需早期筛查，所有患者应进行PSG并每年复查。治疗由颅面团队协调（领队为颌面外科医生，配合耳鼻喉科、肺科、正畸医生）。术后需每年PSG监测残留呼吸暂停。正颌手术可改善OSA症状，但单侧下颌发育不全导致单侧气道狭窄，双颌手术常不足，需更先进手术如腓骨游离皮瓣或面动脉肌黏膜（FAMM）瓣。治疗需个性化，缺乏标准化方法，未来需进一步发展。