综述：肠-心轴：聚焦微生物组的心力衰竭视角

《International Journal of Molecular Sciences》：The Gut–Heart Axis: A Microbiome-Centered Perspective on Heart Failure

　　

近年来，肠道微生物群已成为心血管健康与疾病的核心调节因子。这导致了旧有的心血管病理学仅以心脏为中心的认识向系统性、多器官过程的转变。越来越多的证据表明，肠道微生物构成的变化（通常称为失调（dysbiosis））在心血管疾病（包括心力衰竭（heart failure））的发生和进展中具有重要意义。此外，衰竭的心脏与肠道之间存在双向相互作用。在心力衰竭中，受损的血流动力学和静脉充血进一步加剧肠道低灌注和屏障功能障碍，形成自我延续的循环，从而加重失调和全身性炎症。肠-心轴（gut–heart axis）为超越经典神经激素和血流动力学过程的疾病进展提供了新范式。肠道微生物群通过产生生物活性代谢物（如TMAO（三甲胺-N-氧化物）、SCFA（短链脂肪酸）和胆汁酸（bile acids））充当内分泌器官，这些代谢物通过多种途径对宿主健康和疾病产生重要影响。本叙述性综述旨在总结肠道微生物群作为新型心血管风险因素的最新证据，重点关注生物学机制以及临床和流行病学证据。

**1. 引言（Introduction）**
**1.1 心血管疾病——全球负担**
心血管疾病（CVDs）仍是全球发病率和死亡率的首要原因，构成巨大的健康负担和较高比例的过早死亡。尽管预防和控制措施有所改善，但高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟和肥胖等传统风险因素无法解释许多人群中残余心血管风险的全部。这促使人们对寻找可能影响心血管病理生理学的新的可修饰因素产生兴趣。近年来，肠道微生物组已成为宿主稳态的核心调节因子，越来越多的证据将其与心血管健康和疾病联系起来。肠道微生物组是一个复杂且动态的微生物生态系统，在营养、代谢、免疫系统调节和肠道屏障完整性等生理功能中发挥关键作用。微生物组成和活性变化（失调）与多种心脏代谢疾病相关，包括动脉粥样硬化（atherosclerosis）、高血压（hypertension）和心力衰竭（heart failure）。高血压是心脑血管疾病的主要风险因素之一，可能导致肠道微生物群失调和肠道屏障功能障碍，这由硫化氢、脂多糖（LPS）和致病菌增加以及产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌种群减少驱动。这些变化增加肠道通透性和紧密连接蛋白的破坏。此外，α多样性降低和产生LPS的革兰氏阴性菌丰度增加触发促炎反应，导致血压调节失衡和高血压。肠道微生物组被认为影响心力衰竭（HF）的演变和病程，并被视作射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的预后因素。肠道微生物群与心血管疾病之间的关键生物学联系涉及由食物底物衍生的代谢物产生。三甲胺-N-氧化物（TMAO）已被广泛研究。TMAO通过一条途径形成，其中肠道细菌将膳食营养素（如胆碱和左旋肉碱）分解为三甲胺（trimethylamine），然后三甲胺在肝脏中被氧化。血浆TMAO水平升高与主要不良心血管事件和死亡风险增加相关，可能通过促进动脉粥样硬化、改变胆固醇代谢和增加血小板反应性等机制。相反，微生物群产生的某些代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs），可通过调节炎症、内皮功能和代谢稳态发挥预防心血管疾病的作用。双向“肠-心轴”（gut–heart axis）的概念反映了肠道细菌与心脏功能之间的复杂联系，正吸引越来越多的关注。除代谢物介导的效应外，肠道通透性增加以及随之而来的微生物成分（如脂多糖）转移可能促进全身性炎症并推动心血管疾病的进程。尽管有越来越多的研究支持这些关联，但仍存在重大挑战，包括研究设计的多样性和建立因果关系的困难。
**1.2 肠道微生物组结构概述**
肠道微生物组是一个复杂的动态生态系统，包含数万亿个物种，包括细菌、古菌、病毒和真菌，主要存在于胃肠道中。这些微生物群作为一个代谢活跃的“器官”发挥作用，在多种宿主生理活动中发挥重要作用，如消化、营养吸收、生物活性物质合成和免疫稳态调节。高通量测序技术和宏基因组分析的最新进展显著提高了我们对肠道微生物组分类组成和功能潜力的理解。健康人的肠道微生物群主要由厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）组成，较小比例为放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）和疣微生物门（Verrucomicrobia）。这些微生物群落的相对丰富度和多样性受多种宿主相关和环境因素的影响，如遗传、年龄、饮食、药物使用（尤其是抗生素）和生活方式。饮食是肠道微生物组组成的主要决定因素，长期饮食模式有助于定义微生物肠型和代谢后果。健康肠道微生物群的关键特征之一是其多样性和功能强度。失调表现为微生物多样性降低和群落结构改变，与多种临床疾病相关，包括代谢性、炎症性和心血管疾病。失调可能涉及有益微生物类群的丧失、潜在有害细菌的过度生长以及微生物代谢途径的改变，最终导致肠道屏障功能降低和对人体生理的系统性影响。肠道微生物组对宿主-微生物相互作用的主要影响是通过产生代谢物实现的。这些代谢物包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸衍生物以及多种信号分子，影响能量代谢、免疫反应和炎症途径。因此，肠道微生物组的组成和代谢功能被高度认为是健康和疾病的关键贡献因素，特别是在心血管风险方面。肠黏膜表面代表肠道微生物群和宿主之间的界面，具有多种功能以维持肠上皮屏障的完整性。细菌内毒素、细菌及其代谢物可能穿过肠道屏障进入血液，从而引起自身免疫性疾病。几种心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌病和心力衰竭，依赖于免疫失调和炎症。由于本文是叙述性综述，未应用正式的系统综述方案。文献检索使用PubMed、ScienceDirect和CrossRef数据库，覆盖2012年1月至2026年1月的出版物，使用了“肠道微生物群”、“肠道失调”、“心血管疾病”、“心力衰竭”、“高血压”、“三甲胺-N-氧化物”、“短链脂肪酸”、“肠-心轴”等关键词组合。如果文章发表在同行评审期刊上，并提供关于肠道微生物群与心血管疾病之间相互作用的机制性、实验性、转化性或临床证据，则视为合格。纳入原始研究文章、系统综述、荟萃分析和相关里程碑式研究。
**2. 心力衰竭患者肠道微生物群的变化（Changes in the Gut Microbiota of HF Patients）**
肠道失调通过多种分子机制与心力衰竭相关，如肠道屏障功能受损、细菌移位和内毒素血症，这些可能诱发全身性炎症和有害的心脏重塑。在心力衰竭患者中发现的主要肠道通透性和低度炎症标志物是连蛋白（zonulin）和脂多糖（LPS）。
**2.1 系统综述和荟萃分析的证据：一致的失调模式**
系统综述和荟萃分析提供了心血管疾病和心力衰竭中肠道微生物群改变的最有力证据。Martins等报道心血管人群中存在一致的模式，即产生短链脂肪酸的细菌丰度降低，促炎分类群富集。尽管研究方法存在差异，但微生物组成相似，链球菌（Streptococcus）和变形菌门（Proteobacteria）增加，粪杆菌属（Faecalibacterium）减少。同样，Huang等通过16S rRNA测序研究的荟萃分析证实，较低的α多样性和大规模的β多样性变化是心力衰竭的特征，这证实了心力衰竭患者微生物生态不稳定的概念。尽管许多研究在具体鉴定出的分类群上有所不同，但变化的方向在不同队列间基本一致。Anderson等进一步强化了这些发现，他们专门测量了心力衰竭患者的肠道微生物群和三甲胺-N-氧化物（TMAO），并建立了失调、产生短链脂肪酸的细菌减少与循环中TMAO水平升高之间的类似关系。然而，作者也报告了试验间效应量的显著差异，表明微生物群-代谢物相互作用受到饮食、肾功能和疾病严重程度等混杂因素的影响。
**2.2 观察性队列研究：心力衰竭表型特异性微生物特征**
进一步的临床研究通过识别心力衰竭表型特异性的微生物变化来解释这些结果。在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，Beale等发现与对照组相比，α和β多样性均存在显著差异，但厚壁菌门/拟杆菌门比值未出现一致改变。此外，该研究在调整饮食、体重指数和合并症后，显示产生短链脂肪酸的细菌（特别是瘤胃球菌属（Ruminococcus））选择性耗竭。然而，在严重慢性心力衰竭人群的研究中报告了更大的组成变化。Sun等检测到微生物多样性下降，假单胞菌门（Pseudomonadota）占优势，有益类群丧失。Kummen等证实了这些观察结果，在两个不同队列中显示出关键的产生短链脂肪酸的物种（尤其是来自毛螺菌科（Lachnospiraceae））水平降低。这项研究提供了证据，表明产生短链脂肪酸的细菌耗竭是独立人群中与心力衰竭相关的失调的主要组成部分。
**2.3 射血分数降低的心力衰竭：核心微生物群丧失和炎症转变**
在HFrEF中，Luedde等发现核心肠道微生物群显著丧失，包括瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）、布劳特菌属（Blautia）和柯林斯菌属（Collinsella），以及微生物多样性降低。这些结果支持心力衰竭不仅以潜在有害细菌增殖为特征，而且以有益微生物网络崩溃为特征的假说。此外，革兰氏阴性菌如埃希氏-志贺菌属（Escherichia-Shigella）、克雷伯菌属（Klebsiella）和肠球菌属（Enterococcus）在Sun等及其他队列中富集。这种向产生脂多糖（LPS）的细菌转变提供了与全身性炎症的分子联系，因为增强的微生物移位可能刺激免疫激活并加速心力衰竭的进展。这些发现后来被Anderson等和Huang等进行的其他系统综述和荟萃分析证实，两者均发现微生物丰富度降低是心力衰竭人群的一个定义性特征。这一发现在多种心力衰竭表型和独立队列中的一致性表明，肠道微生物群生态稳定性下降可能是慢性心力衰竭的一个共同特征，而非疾病亚型特异性现象。
**2.4 TMAO与肠道来源代谢物：关联性与因果关系**
在肠道微生物群的代谢物中，三甲胺-N-氧化物（TMAO）被研究得最为广泛。大多数观察性研究和荟萃分析表明，循环中高水平的TMAO与更差的心力衰竭结局相关，包括死亡率、住院率和疾病严重程度。在一项关键研究中，Wang等从机制上首次证明了肠道微生物群依赖性代谢有助于心血管疾病。他们利用人类队列和实验动物模型的数据，发现TMAO水平升高与动脉粥样硬化病变增加相关，并且使用抗生素减少肠道微生物群显著降低了TMAO产生并减缓了疾病进展。从机制上看，该研究发现肠道微生物代谢、宿主肝脏加工和心血管疾病之间存在直接因果关系。这项研究为理解肠道微生物群衍生的代谢物不仅是指标，而且是心血管疾病病因中的积极参与者铺平了道路。这些观察为评估随后将循环中TMAO水平升高与心力衰竭不良预后和疾病严重程度联系起来的研究提供了关键的概念基础。Israr等进一步表明，在急性心力衰竭中，肠道来源代谢物（特别是TMAO）水平升高与已确认的预后指标之外的更差结局相关。同样，Jarmukhanov等回顾了TMAO可能导致内皮功能障碍、氧化应激、纤维化和心室重塑的分子途径。但尽管有关联性证据确凿，因果关系仍不确定。研究间的异质性表明，TMAO可能作为更大代谢和微生物功能障碍的介质和标志物，而非独立的致病原因。
**2.5 短链脂肪酸耗竭：跨研究趋同的机制通路**
产生短链脂肪酸的细菌减少是最一致的发现之一；然而，研究之间的分类学数据存在差异。瘤胃球菌属、粪杆菌属和毛螺菌科等分类群的减少与Beale等、Kummen等、Luedde等以及多项荟萃分析一致。这种趋同性表明，短链脂肪酸产生的功能性丧失可能比单个样本之间的分类学差异更具生物学意义。短链脂肪酸已被证明可维持肠道屏障完整性、调节免疫反应并发挥心脏保护作用，因此其耗竭可能导致心力衰竭中肠道通透性增加和全身性炎症。
**2.6 影响心力衰竭肠道微生物群改变的混杂因素**
对心力衰竭中肠道微生物组变化的解释受到几个独立影响微生物组成和代谢物产生的混杂变量大效应的阻碍。心力衰竭患者与健康对照之间发现的一些差异可能部分或完全由这些因素解释。饮食是肠道微生物群组成最有力的调节因素之一，尤其是纤维摄入，直接影响产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌数量。因此，严重心力衰竭患者中常观察到的膳食纤维摄入减少可能独立地导致研究中报告的有益微生物类群耗竭。另一个关键混杂因素是药物治疗。常用的心血管和代谢药物，如抗生素、质子泵抑制剂、二甲双胍、他汀类药物、SGLT2抑制剂和利尿剂，均已被证明可改变肠道细菌多样性和组成。例如，利尿剂和抗生素可能显著影响肠道通透性和微生物稳态，因此可能模拟或加重疾病相关失调。解释因合并症（包括慢性肾病、糖尿病和肥胖）而进一步复杂化，这些合并症各自与特征性的微生物组特征和改变的代谢物谱（包括循环TMAO水平升高和短链脂肪酸产生减少）相关。人口统计学和临床特征，如年龄、性别、地理区域、住院状态和心力衰竭严重程度（HFrEF与HFpEF），均导致研究间的差异。例如，晚期疾病住院患者更可能出现严重的失调，这可能不代表稳定的门诊患者群体。所有这些混杂因素共同突显了将微生物组异常特别归因于心力衰竭发病机制的困难。尽管发现了显著的微生物多样性降低和代谢物谱改变的迹象，但未来研究需要考虑这些因素，以区分疾病特异性微生物特征与继发性或治疗相关效应。
**3. 心-肠轴相互作用（Heart–Gut Axis Interplay）**
近期证据强调了肠-心轴在心力衰竭病理生理学中的重要性。Florek等回顾了肠道微生物群在疾病起源中的作用，并强调了肠道失调在全身性炎症和心脏重塑中的功能。心力衰竭与肠道低灌注和静脉充血相关，这会破坏上皮屏障完整性，并促进微生物产物如脂多糖进入循环。这通过释放促炎细胞因子和激活先天免疫途径导致更高程度的心脏功能障碍。此外，微生物群的代谢物是心血管稳态的关键调节因子。过量的三甲胺-N-氧化物与内皮功能障碍和不良预后相关，而短链脂肪酸合成减少则导致抗炎保护作用减弱。肠道微生物群和心力衰竭之间存在双向联系，心脏功能障碍改变微生物组成并建立自我延续的致病循环。Epelde也提到了这种关系的双向性，描述了微生物群变化对炎症和代谢途径的影响，以及对内皮功能、体液平衡和钠吸收的影响，所有这些都处于心力衰竭病理生理学的核心。这种组成变化与机制模型一致，表明短链脂肪酸水平降低既损害肠道屏障完整性，也损害抗炎信号传导。此外，TMAO水平升高与内皮功能障碍和不良心脏重塑相关，可能通过调节炎症和氧化应激途径。这些趋同的结果在重点和解释上存在差异。Florek等强调在不同心力衰竭病因和NYHA分期中代谢物影响的变异性和复杂性。Epelde则强调超越经典炎症范式的广泛代谢和激素扰动。肠道微生物群失调和心力衰竭被认为是双向关联的，包括临床和观察数据。然而，来自动物模型的明确证据表明，单纯心脏衰竭可能诱发并维持肠道异常，从而促进全身性炎症途径并可能加剧疾病进展。实验证据强烈表明心力衰竭直接导致肠道屏障破坏。在由横向主动脉缩窄（TAC）诱导的小鼠压力超负荷模型中，心脏衰竭在肠道内引起深远扰动，包括肠道屏障完整性降低、微生物组成改变和全身性内毒素水平升高。TAC小鼠有更多的循环脂多糖（LPS）和促炎细胞因子，以及结肠中抗炎介质表达降低。这些改变伴随着优势细菌门的变化：厚壁菌门、变形菌门和放线菌门，表明单纯心脏功能障碍就足以诱导肠道失调。该模型的重要性在于提供了机制证据，证明肠道异常不仅是次要关联，而是通过全身性炎症信号通路成为心力衰竭发展的活跃组成部分。进一步研究表明，微生物群变化对心力衰竭进展的确切贡献可能因心力衰竭表型而异。特别是在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中，微生物组介导的炎症和内皮功能障碍正成为核心研究领域。肠道微生物群在心力衰竭中的作用可能取决于心力衰竭的具体表型。在其基础理论中，Paulus和Tsch?pe假设HFpEF是由常见合并症如肥胖、糖尿病、高血压和慢性肾病诱导的全身性促炎状态发展而来。在该范式中，持续炎症导致冠状动脉微血管内皮功能障碍，伴有一氧化氮生物利用度受损、环磷酸鸟苷-蛋白激酶G信号传导、心肌细胞僵硬和心肌纤维化。这一范式对于肠-心轴尤为相关，因为肠道失调和肠道通透性增强可因微生物产物移位和促炎化学物质合成而进一步促进全身性炎症。因此，微生物群衍生机制可能在HFpEF中更为相关，其中炎症和内皮功能障碍被认为是主要致病因素。Obokata等进一步支持了这一点，他们将HFpEF的定义扩展到单纯舒张功能障碍之外，成为一种复杂的多系统疾病，以心脏、血管、肺、骨骼肌和代谢紊乱的相互作用为特征。他们观察到HFpEF的显著异质性，并强调了全身性炎症、内皮功能障碍、储备能力降低和代谢异常在疾病过程中的价值。结果表明，微生物群失调可通过多种机制通过肠-心轴影响HFpEF，包括调节炎症信号、内皮功能、氧化应激和代谢平衡。相反，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中的肠道问题似乎更多地与血流动力学变化（如心输出量降低、肠道低灌注和静脉充血）相关，这些变化损害肠道屏障完整性并增强内毒素血症。总之，这些结果支持肠道微生物组改变可能参与两种心力衰竭症状的假说，尽管其过程及其相对贡献在HFpEF和HFrEF之间可能不同。失调在多大程度上是心力衰竭中血流动力学损害和药物治疗的原因或结果仍存在争议。这需要纵向和干预性研究来阐明这些联系。总之，这些近期研究支持将肠道微生物群及其代谢物作为靶点是心力衰竭理解中一个前景广阔但仍处于演进阶段的理论。
**3.1 三甲胺-N-氧化物（Trimethylamine-N-Oxide）**
TMAO一直被认为是心血管疾病的一个因素，来自膳食来源，包括胆碱、甜菜碱、磷脂酰胆碱、卵磷脂和左旋肉碱。胆碱、磷脂酰胆碱和三甲胺肉碱常见于肉类、蛋黄和高脂乳制品。（A）它们在肠道细菌作用下代谢为三甲胺（TMA），三甲胺被吸收并通过门静脉循环转运至肝脏。这些化学物质通过两步过程转化：TMA已在36个物种和102个基因组中被检测到。厚壁菌门、变形菌门和放线菌门产生TMA，而拟杆菌门则不产生。厚壁菌门（厌氧球菌属、梭菌属、脱硫杆菌属、肠球菌属和链球菌属）和变形菌门（假单胞菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、埃希氏菌属、脱硫弧菌属、放线杆菌属、柠檬酸杆菌属和克雷伯菌属）与TMA产生有关。（B）微生物组衍生的TMA分子进入宿主循环并到达肝细胞，在那里被肝脏、肾脏和其他组织中由FMO基因产生的含黄素单加氧酶（FMO）酶转化为TMAO。新研究提到肠道细菌产生的三甲胺-N-氧化物（TMAO）是心血管疾病发生和进展的重要因素，导致心力衰竭等并发症。在观察性和机制性研究中，循环中较高的TMAO水平与心力衰竭更差的临床结局相关，包括较高的住院和死亡风险，且独立于传统风险因素。在多项队列的荟萃分析中，心力衰竭患者中较高的TMAO浓度与主要不良心血管事件和全因死亡风险增加相关，提示TMAO在该人群中的预后重要性。TMAO被认为通过影响内皮功能障碍、炎症和氧化应激而恶化不良心血管重塑，从而促进与心力衰竭进展相关的过程；然而，临床证据主要是观察性的，并未确认直接的因果作用。近期大型社区队列研究表明，升高的TMAO及相关代谢物与心力衰竭发病率增加独立相关，支持肠道微生物群驱动的代谢物途径在临床表现前就影响疾病进展。这些发现表明TMAO是一个潜在的预测性生物标志物和心-肠轴的可能调节因子，将微生物代谢与心力衰竭联系起来。
**3.2 短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）**
短链脂肪酸是复杂碳水化合物发酵过程中产生的微生物代谢物。这些物质改变微生物群的组成和胃肠道的蠕动，从而影响多种宿主功能。主要的短链脂肪酸是乙酸、丙酸和丁酸。拟杆菌门产生乙酸和丁酸，而厚壁菌门专属产生丁酸。短链脂肪酸与Alistipes putredinis、拟杆菌属、罗氏菌属、直肠真杆菌和普拉梭菌呈正相关。短链脂肪酸还通过调节紧密连接蛋白的合成来帮助维持肠道屏障的完整性。短链脂肪酸，尤其是丁酸，通过增加紧密连接蛋白连蛋白和闭塞蛋白的表达来调节肠道屏障功能，降低上皮通透性。然而，其他研究表明，高水平丁酸具有显著性，因为它可能负面刺激肠上皮细胞的凋亡。这通过影响肠道膜通透性并导致含有丁酸产生门丰度降低的受试者发生炎症，从而导致内毒素血症。短链脂肪酸可通过阻断胆固醇合成并促进其转运至肝脏来降低血脂水平。因此，它们被认为是心血管疾病进展的预防因素。短链脂肪酸（SCFAs）激活G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43和GPR109A），这些受体通过增加抗炎细胞因子（IL-10）和减少全身性炎症（心力衰竭的特征）来调节免疫反应。它们还抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），从而控制基因表达以增强抗炎基因表达、改善肠道屏障完整性并阻止细菌内毒素移位，所有这些都与心力衰竭（HF）相关。因此，短链脂肪酸维持肠道上皮完整性并减少微生物移位，从而降低全身性炎症并改善内皮功能。
**3.3 胆汁酸（Bile Acids）**
除了在脂质分解中的作用外，胆汁酸（BAs）正被认识到是调节心血管调节的重要信号分子。胆汁酸响应受体，特别是法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）的发现，使胆汁酸生理学领域发展更快。新研究表明胆汁酸代谢变化与心血管疾病（包括心力衰竭）有关。在一项横断面研究中，慢性心力衰竭患者循环中次级与初级胆汁酸比值增加，在单变量分析中与较短的总生存期显著相关。FXR激活通过调节胆汁酸稳态和抑制NF-κB信号通路发挥心脏保护作用，从而减少炎症并改善心肌功能。TGR5的激活已被证明在心脏组织中具有细胞保护作用，在实验条件下增强心肌对生理、变力和血流动力学压力的适应。这些发现指出了胆汁酸在心血管病理学中作为代谢调节因子和信号分子的双重作用，表明靶向FXR和TGR5通路将是心力衰竭治疗的一种可行治疗方法。虽然TMAO、短链脂肪酸和胆汁酸等微生物群衍生代谢物常被引为心力衰竭的机制性介质，但我们要强调的是，相当一部分支持信息来自观察性和队列研究。这些研究设计在区分因果关联与由疾病严重程度、肾功能障碍、营养摄入、合并症和药物治疗驱动的关联方面存在根本局限性。因此，高浓度的TMAO和其他肠道衍生代谢物应更多地被视为宿主-微生物组相互作用改变的指标，而非已证明的心力衰竭进展的直接驱动因素。实验研究已证明了机制性参与的生物学证据，特别是通过涉及炎症、内皮功能障碍和心脏重塑的通路，但这些尚未在介入性人体试验中得到最终证实。迄今为止，证据支持一种概念，即微生物群衍生代谢物是复杂的双向肠-心轴的组成部分，可能发挥机制性和反射性（生物标志物）功能，而非明确的因果因素。
**4. 心力衰竭肠道微生物组发现的异质性（Heterogeneity of Gut Microbiome Findings in Heart Failure）**
许多研究描述了心力衰竭中肠道微生物群组成的变化，但并非所有描述的分类学转变在不同队列间均一致。独立研究中有一组相当一致的核心发现，特别是微生物多样性降低和产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌（如粪杆菌属、瘤胃球菌属、罗氏菌属和毛螺菌科成员）丧失，这在HFpEF和HFrEF人群中均持续发现，表明与短链脂肪酸相关的微生物能力的丧失可能构成心力衰竭相关失调的共同特征。相比之下，少数分类群水平的变化显示出更多的队列依赖性和变异性。例如，许多研究显示变形菌门、埃希氏-志贺菌属、克雷伯菌属、肠球菌属、链球菌属和Alistipes富集，但这些改变的程度和一致性在不同组间差异很大。门水平比值如厚壁菌门/拟杆菌门的报告在不同研究间存在矛盾，限制了其作为心力衰竭相关失调准确标志物的价值。一个正在发展的关键观点是代谢功能变化可能比单个分类学变化更具可重复性。在此背景下，有人提出微生物氨基酸代谢紊乱可能是心力衰竭病理生理学的可能因素，建议未来研究不仅应关注微生物组成，还应关注微生物代谢活动。Tuerhongjian等回顾了心力衰竭中肠道微生物群与氨基酸代谢之间的相互作用，并强调了支链氨基酸、色氨酸、精氨酸及其他代谢途径的失调，这些可能促进炎症、氧化应激、内皮功能障碍和心肌重塑。这些数据表明，肠道失调的代谢后果不仅限于TMAO，而是心血管稳态中复杂的宿主-微生物组相互作用。心力衰竭特征的差异也可能在微生物指纹的变异性中起作用。以老年受试者、高血压和代谢合并症为特征的HFpEF队列往往显示出更多饮食和炎症相关的微生物转变，而HFrEF队列则显示出更一致的核心共生类群深度丧失和机会致病菌丰度增加。这些发现表明，心力衰竭并非与同质性的微生物特征相关，而是与表型依赖的失调模式相关。方法学异质性使解释复杂化。基于16S rRNA基因测序的研究主要提供属或门水平的相对分类丰度，这可能掩盖菌株水平的变异和功能能力。鸟枪法宏基因组学更精确，但在心力衰竭人群中较少使用。此外，代谢组学研究是微生物活性的结果，而非微生物组成本身，这可以解释不同研究中分类学和代谢组学发现的差异。因此，单个细菌分类群目前不应被视为有效的心力衰竭生物标志物或治疗靶点，而应被视为大型功能性微生物网络的组成部分。总之，现有数据表明，肠道微生物组的功能变化可能是比特定细菌物种变化更可靠的心力衰竭标志物。尽管具体的分类学特征在不同研究间差异显著，可能是由于患者特征、饮食、合并症、药物暴露和测序方法的差异，但产生短链脂肪酸的细菌持续耗竭和促炎微生物功能的富集提示了共同的病理生理途径。因此，未来研究可能受益于关注微生物代谢能力和宿主-微生物相互作用，而非试图发现心力衰竭的通用分类学标志。
**5. 局限性与未来展望（Limitations and Future Perspectives）**
在多个心力衰竭患者队列中，观察到产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌（如粪杆菌属、罗氏菌属和瘤胃球菌属）减少，以及促炎分类群（如变形菌门、链球菌属和Alistipes）增加。这些微生物变化似乎与全身性炎症、肠道屏障功能降低和TMAO水平升高密切相关。总之，所有这些细菌已被反复与更差的心血管结局和更严重的疾病联系起来。此外，已识别出一个双向的肠-心-脑轴，暗示微生物群的变化可能影响自主神经活动和心脏重塑。尽管存在这些常见模式，但仍存在显著局限性。大多数研究是横断面研究，限制了因果推断，并且研究群体、饮食习惯、合并症和微生物组研究方法（16S rRNA测序与宏基因组学）之间存在显著变异性。代谢组学研究局限于TMAO和短链脂肪酸，可能使其他潜在重要的微生物代谢物未被充分探索。大多数研究提到心力衰竭中存在明显的微生物失调，但所报告的分类学变化存在一些差异。Beale等发现，与对照组相比，HFpEF患者的厚壁菌门/拟杆菌门比值没有显著变化。然而，Zhang等却发现厚壁菌门耗竭伴随拟杆菌门扩增。其他测序研究中也报告了类似的差异。这些差异可能源于患者特征、饮食习惯、药物暴露、疾病严重程度、地理位置以及用于分析微生物组的分析流程的异质性。尽管如此，研究一致报告有益的产生短链脂肪酸的细菌减少和潜在有害微生物的富集，表明尽管存在这些分类学差异，功能变化可能比特定分类群的变化更有意义。未来明确需要侧重于纵向和干预性研究，以阐明肠道微生物群与心力衰竭进展之间的因果联系。可整合宏基因组学、代谢组学和转录组学等多组学方法，以识别新型生物标志物和治疗靶点。最后，识别特定心力衰竭表型（如HFrEF与HFpEF）的微生物组特征，可能为更个性化和基于机制的治疗铺平道路。
**6. 肠-心轴的方向性（Directionality of the Gut–Heart Axis）**
在肠-心轴研究中一个尚未回答的主要主题是心力衰竭与肠道失调之间关联的方向性。初看之下，这似乎代表了经典的“鸡和蛋”难题：是失调导致心力衰竭的发生，还是心力衰竭导致失调？然而，当前研究表明这两种机制可能都会发生，但出现在疾病进展的不同阶段。在早期心力衰竭中，根本的病理原因似乎是心脏功能障碍本身。心输出量降低、肠道低灌注、静脉充血和间歇性黏膜缺血可能损害肠道屏障的完整性并改变局部肠道环境。这些血流动力学异常导致微生物失衡、微生物多样性降低、上皮紧密连接破坏和肠道通透性增加。此阶段的失调主要是由心血管疾病引起的。随着病情进展，可能发生一种因果逆转。改变的微生物群通过产生生物活性代谢物和炎症介质而发挥日益活跃的病理生理作用。TMAO产生增加、胆汁酸谱改变、短链脂肪酸产生减少以及细菌产物包括脂多糖的移位，可能促进全身性炎症、内皮功能障碍、氧化应激、神经激素激活和心肌重塑。在这个后期阶段，失调可能不再仅仅是心力衰竭的后果，而是疾病进展的代谢和炎症放大器。这种方法可被视为一个恶性级联反应，其中心脏功能障碍诱发肠道变化，导致进一步的微生物失调和代谢变化，进而恶化心血管病理。这一概念有助于调和文献中看似不一致的数据，并解释为什么观察性研究经常发现肠道微生物群变化与心力衰竭严重程度之间存在强相关性，而不一定证明失调是主要的起始事件。至关重要的是，现有数据不支持一个简单的因果假说，即单一的微生物变化直接导致心力衰竭。相反，现有数据表明一种复杂的双向联系，其中血流动力学异常、全身性炎症、神经激素激活、合并症和微生物代谢物随时间相互影响。因此，失调不应被视为单一的致病触发因素，而应被视为复杂疾病网络的一个组成部分，在特定临床场景中可能参与疾病进展。此外，该循环中每个组成部分的相对影响可能根据疾病阶段、心力衰竭特征、合并症和环境因素而不同。未来需要纵向研究和介入性试验来确定在哪个疾病阶段以微生物群为靶点的治疗将最具治疗益处。
**7. 结论（Conclusions）**
肠道微生物群正被公认为一个代谢活跃的生态系统，与心血管疾病，特别是心力衰竭密切相关。实验和临床数据支持以下假说：与心力衰竭相关的血流动力学改变，包括肠道灌注降低、静脉充血和黏膜缺血，可能参与肠道屏障破坏和微生物失调。根据肠-心假说，这些变化可能导致微生物产物（特别是内毒素）移位至全身循环，从而促进炎症和神经激素激活，并可能促进不良心脏重塑。然而，这些通路主要得到关联性和临床前证据的支持，在人类中尚未证实明确的因果联系。尽管如此，尽管存在这些强有力的联系，仍存在许多主要限制。尚未建立肠道微生物群变化与心力衰竭进展之间的确定性因果关系，且当前证据主要来自观察性研究，易受饮食、合并症、药物使用和疾病严重程度的混杂影响。此外，研究之间使用的方法异质性以及微生物组组成的高个体间变异性限制了某些分类学标志物的可重复性。肠道微生物群已被视为心力衰竭的治疗靶点。饮食调整、益生元、益生菌、选择性抗生素和粪菌移植在临床前模型和早期临床研究中显示出有希望的结果。然而，仍缺乏大型随机对照试验的证据，微生物群靶向疗法尚未被指示用于常规临床应用。因此，目前尚无明确证据支持在心力衰竭中常规临床使用基于微生物组的诊断。总之，肠-心轴是心血管研究中一个快速发展的领域。然而，就目前而言，它应被视为一个前瞻性研究框架，而非一个已确定的临床范式。进一步研究应侧重于方法学标准化、纵向研究设计和充分把握度的随机对照试验，以阐明因果关系，并评估肠道微生物组的调节能否转化为心力衰竭背景下有效且基于证据的治疗策略。