应用DNA损伤生物标志物量化含碘对比剂在儿童CT检查中的辐射效应

《International Journal of Molecular Sciences》：Quantifying Radiation Effects of Iodinated Contrast Media in Pediatric CT Using DNA Damage Biomarkers

　　

本项前瞻性单中心研究探讨了胸段计算机断层扫描（computed tomography, CT）期间含碘对比剂（碘普罗胺Ultravist/iopromide及碘克沙醇Visipaque/iodixanol）对DNA双链断裂（double-strand breaks, DSBs）的影响。2022年3月至2024年11月期间，26名接受医学指征性胸部CT检查的患儿被纳入研究：平扫组（n = 7）、Ultravist增强组（n = 10）及Visipaque增强组（n = 9）。于CT检查前及检查后30 min采集外周血标本。研究人员采用免疫荧光显微镜法分析外周淋巴细胞中组蛋白H2AX磷酸化形式（phosphorylated H2AX, γ-H2AX）及p53结合蛋白1（p53-binding protein 1, 53BP1）焦点（foci）的形成情况以量化DNA损伤。所有组别在CT检查后均显示DNA损伤显著增加。绝对增加量分别为0.915 ± 0.250 焦点/细胞（平扫组）、0.972 ± 0.279 焦点/细胞（Ultravist组）及1.261 ± 0.251 焦点/细胞（Visipaque组），对应对比剂组较平扫组升高6.2%及37.8%。然而，组间差异无统计学意义（p = 0.579，Kruskal–Wallis检验），且效应量较小（所有比较Cohen's d < 0.5）。增强扫描方案较平扫采用更高辐射剂量〔容积CT剂量指数（CT dose index volume, CTDIvol）：4.04–4.57 mGy vs. 2.66 mGy〕。将DNA损伤按CTDIvol归一化后，组间仍无显著差异（p = 0.659）。DNA损伤与各剂量学参数无显著相关性。经辐射剂量差异校正后，含碘对比剂在儿童胸部CT中未增强辐射诱导的DNA双链断裂，证实了对比增强CT的安全性。

论文解读：应用DNA损伤生物标志物量化含碘对比剂在儿童CT检查中的辐射效应

《International Journal of Molecular Sciences》（IJMS）刊载的此项研究针对儿科影像学中含碘对比剂（iodinated contrast media, ICM）是否会在临床常规胸部CT检查中放大电离辐射所致DNA双链断裂（double-strand breaks, DSBs）这一争议性问题展开。过去二十年儿童CT使用率每年增长8%–10%，而儿童对电离辐射固有敏感性高于成人，终身归因致癌风险约为成人的2–3倍，含碘对比剂因高原子序数（Z=53）理论上可能通过光电效应放大、自由基增多或直接化学遗传毒性增强辐射损伤，体外与离体实验曾报道剂量增强比（dose enhancement ratio, DER）达1.3–2.0，但临床证据矛盾，且既往人体研究多未充分校正临床对比增强扫描本身所需更高辐射剂量这一混杂因素，亦缺乏专门针对儿童的在体生物学数据。为此，研究人员设计了一项前瞻性单中心观察性研究，在考虑临床剂量差异并做剂量归一化分析的前提下，通过定量检测外周血淋巴细胞γ-H2AX/53BP1共定位焦点，判断ICM是否在辐射之外产生额外生物学放射致敏作用，从而为儿科对比增强CT的风险–获益评估提供直接依据。

研究人员自2022年3月至2024年11月连续入组于UMC心脏中心放射科接受医学指征性儿童胸部CT且符合纳入标准（无近期X线暴露、无感染及重大疾病史、无放化疗史等）的患儿共26例，按临床需要分为三组：平扫组（n=7）、Ultravist（iopromide，非离子单体低渗，370 mg I/mL）增强组（n=10）及Visipaque（iodixanol，非离子二聚体等渗，320 mg I/mL）增强组（n=9）。CT设备为Siemens SOMATOM Definition 64层螺旋CT，采用儿童优化协议（低kV、自动管电流调制Care Dose 4D、限定扫描长度），增强组按体重静脉推注对比剂并以团注追踪触发扫描。每位患儿于CT前及扫描后30 min采集肝素抗凝血各1 mL，密度梯度离心分离外周T淋巴细胞，固定后行γ-H2AX（小鼠单抗clone 2E3, 1:500）与53BP1（兔多抗, 1:500）免疫荧光双标染色，Leica Thunder Imager荧光显微镜100×物镜摄片，由盲法观察者计数两标记共定位焦点数（仅共定位焦点计为阳性DSB位点），每例分析约100个淋巴细胞取均值，CT诱导DSB产额＝扫描后均值－扫描前均值。器官剂量与有效剂量采用美国国家癌症研究所CT剂量系统（National Cancer Institute dosimetry system for Computed Tomography, NCICT）基于年龄特异性体模蒙特卡洛模拟计算血池剂量（blood dose），并以CTDI_vol对DNA损伤进行归一化处理。统计学采用Wilcoxon符号秩检验比较组内前后变化，Kruskal–Wallis检验及Dunn多重比较进行组间比较，Spearman秩相关分析剂量–效应关系，p＜0.05为差异有统计学意义。

2.1. Patient Characteristics

三组患儿基线人口学特征（中位年龄10.5个月，范围1.8–123个月；中位体重7.5 kg；中位身高74 cm）基本可比，性别分布及年龄差异不影响后续DNA损伤基线水平比较。

2.2. Scanner Reported and Calculated Dose Metrics

平扫组CTDI_vol最低（2.66±0.42 mGy），Ultravist组（4.04±0.31 mGy）与Visipaque组（4.57±0.76 mGy）分别较平扫升高约52%与72%，反映临床对比增强扫描需更高剂量穿透对比强化组织。DLP因扫描长度不同呈差异模式，NCICT计算平均肺剂量各组分别为4.66±0.91 mGy、5.37±0.69 mGy及4.17±0.5 mGy，估算血池剂量范围1.07–4.27 mGy，有效剂量0.99–3.68 mSv。血池剂量与CTDI_vol相关性弱（r²=0.06），体现个体解剖变异影响。

2.3. γ-H2AX Focus Yield After CT

各组基线γ-H2AX焦点数无差异（平扫3.65±0.39，Ultravist 3.71±0.28，Visipaque 3.82±0.42 foci/cell；p＞0.05）。CT后三组γ-H2AX焦点均较基线显著升高（各组p＜0.05，Wilcoxon检验）。绝对增加量：平扫0.915±0.250、Ultravist 0.972±0.279、Visipaque 1.261±0.251 foci/cell，较平扫组分别高出6.2%与37.8%，但组间差异无统计学意义（Kruskal–Wallis, H=1.092, p=0.579；Dunn事后检验均p＞0.05）。按CTDI_vol归一化后单位剂量DNA损伤增量分别为0.344±0.094（平扫）、0.241±0.069（Ultravist）、0.276±0.055 foci/cell/mGy，组间仍无显著差异（p=0.659）。γ-H2AX焦点与53BP1共定位率＞95%，证实检测特异性。γ-H2AX焦点增量与CTDI_vol（Spearman's ρ=0.167, p=0.414）、DLP（ρ=-0.063, p=0.762）及血池剂量（ρ=-0.043, p=0.834）均无显著相关性，符合诊断剂量下个体放射敏感性差异所致弱相关报道。

讨论部分总结

尽管对比增强组CTDI_vol高出52%–72%且绝对DNA损伤数值偏高，剂量归一化分析排除ICM带来额外生物学放射致敏的可能，该结果不同于部分未充分校正剂量差异的临床报道，也与体外DER 1.3–2.0的研究形成对照——后者反映理想条件下碘的光电吸收物理剂量增强，而在体因对比剂分布、微循环、细胞修复动力学及微剂量学因素使其不转化为超出辐射剂量预期的DSB产额增加。本研究与既往少数提示无增强效应的临床及儿科心脏导管研究结论一致。需注意本研究受临床剂量混杂、样本量偏小（仅能检出大效应量）、非随机分组及单一时间点（30 min，符合峰值动力学）限制，亦未系统测定药代动力学变异，但剂量归一化结合患者特异性蒙特卡洛剂量学是儿科伦理约束下最优处理。未来需多中心大样本、剂量匹配方案及多点时序修复动力学研究进一步验证。

结论（翻译）

本研究表明，在行胸部CT检查的患儿中，含碘对比剂不会在辐射剂量本身预期产生的效应之外增强辐射诱导的DNA损伤；该结论适用于对比增强方案需采用较高辐射剂量的常规临床实践，但不排除在严格剂量匹配的实验条件下出现生物学放射致敏的可能性。数据为当前临床对比剂使用的安全性提供支持，提示辐射增强担忧不应影响对比剂应用的临床决策，尤其对辐射敏感性备受关注的儿科放射学领域具有重要意义，支持在医学指征明确时继续合理使用对比增强CT。