综述：炎症生物标志物与口腔微生物组改变在抑郁症和焦虑障碍中：一项系统综述

《The World Journal of Biological Psychiatry》：Inflammatory biomarkers and oral microbiome alterations in depression and anxiety disorders: a systematic review

　　

背景/目的：抑郁症和焦虑症日益与系统性炎症和微生物组改变相关联，然而口腔微生物组的作用仍未被充分阐明。本系统综述综合了近期人体研究证据，探讨抑郁症或焦虑症与（1）外周或唾液炎症生物标志物以及（2）口腔微生物组改变之间的关联。材料与方法：遵循PRISMA 2020指南，研究人员检索了PubMed、Web of Science和PsycINFO中2016年至2026年间发表的研究。符合条件的研究评估了抑郁症、抑郁症状、焦虑症、广泛性焦虑障碍（GAD）或创伤后应激障碍（PTSD）相关症状，同时检测了血液或唾液中的炎症生物标志物和/或口腔微生物组谱。还筛选了关键符合条件研究的参考文献列表。研究人员使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）或改编版NOS框架评估偏倚风险。结果：53项原始研究符合纳入标准，包括42项评估炎症或唾液生物标志物的研究和11项检测口腔微生物组谱的研究。抑郁症与促炎标志物的改变相关，特别是C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）相关信号、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及其他细胞因子或趋化因子标志物。与焦虑症相关的研究结果更具异质性。口腔微生物组研究报告了与抑郁症、焦虑症和创伤相关症状相关的群落组成和分类群变化，但结果因人群、采样位点以及对口腔健康和行为混杂因素的校正而异。结论：现有证据表明，抑郁症和焦虑相关疾病与低度炎症活动及口腔微生物组改变有关。这些发现支持未来研究中的口腔-免疫-脑框架，但当前证据仍主要为观察性研究。关键信息：抑郁症与外周炎症生物标志物改变相关，尤其是CRP和IL-6相关信号，但许多细胞因子差异程度较小且不一定具有临床意义。新兴证据表明，抑郁症和焦虑相关症状与口腔微生物组失调相关，其特征为炎症性和共生细菌分类群的改变，但研究结果仍存在异质性。口腔微生物组可能代表口腔-免疫-脑框架中的一个新组分，对生物标志物开发和口腔-心理健康综合护理具有潜在意义，但因果机制尚未得到证实。关键词：口腔微生物组；抑郁症；焦虑障碍；炎症生物标志物；心理神经免疫学

引言
抑郁症和焦虑症是常见的精神障碍，以情绪失调、心理困扰和显著功能损害为特征。除神经化学基础外，这些障碍已日益与免疫-炎症活动的改变相关联。过去二十年的临床和流行病学研究一致发现，一部分重度抑郁障碍（MDD）患者外周血中促炎生物标志物水平升高。特别是C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）的浓度在抑郁症患者中通常高于非抑郁对照。荟萃分析表明，其他细胞因子——包括IL-1β、TNF-α、IL-12和IL-18——在抑郁症中平均也上调，同时急性期反应物如CRP也升高。这些证据共同促成了抑郁症的“细胞因子假说”，该假说认为过量的外周炎症可通过细胞因子对神经递质和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的作用等诱导神经生物学变化，导致抑郁症状。焦虑障碍在炎症研究中受到的关注相对较少，但其免疫学方面的兴趣正在增长。抑郁症和焦虑症经常共病，一些免疫发现似乎重叠。例如，在人群研究中，广泛性焦虑障碍（GAD）与CRP和某些细胞因子升高相关。然而，结果不一致，部分研究表明在考虑抑郁症共病后，纯焦虑状态中的炎症差异很小或不存在。PTSD相关症状也与本综述相关，因为创伤暴露和创伤后症状与焦虑相关疾病具有共同的情感和炎症特征；但根据DSM-5/DSM-5-TR，PTSD被归类为创伤及应激源相关障碍而非焦虑障碍，因此PTSD相关发现在相关时单独解释。与免疫研究并行，过去十年间对微生物组在精神病学中的作用兴趣激增。虽然大多数研究集中于肠道微生物组，但近期工作已开始探索其他微生物生态位。口腔是人体最多样的微生物组之一，是消化道和呼吸道的入口。口腔细菌可导致系统性炎症——例如通过牙周病，后者与循环炎症标志物升高甚至动脉粥样硬化有关。因此推测，口腔微生物组紊乱（“口腔失调”）可能对全身健康乃至神经精神结局有影响。确实，已观察到口腔健康与心理健康相关；严重精神疾病患者通常口腔健康较差，慢性压力可改变唾液成分和口腔免疫力。尽管如此，“口腔微生物组-脑轴”仍相对研究不足。直到最近，研究人员才应用各种测序技术调查抑郁症或焦虑症患者的口腔微生物群落是否存在差异。在此背景下检查口腔微生物组的理由是多方面的。首先，某些口腔细菌可移位或释放炎症成分（如内毒素），刺激系统性免疫反应，从而影响大脑。第二，口腔失调可能反映慢性炎症通路的激活，这些通路也与抑郁/焦虑病理生理学相关。第三，在唾液中检测到一致的微生物生物标志物可为心理健康风险的侵入性筛查工具铺平道路，因为唾液易于获取。早期研究报告，例如，抑郁个体显示出口腔细菌组成的变化，初步发现如奈瑟菌属（Neisseria）和普雷沃菌属（Prevotella）的差异。由于奈瑟菌属通常被视为与口腔健康相关的正常共生菌（有些甚至帮助调节一氧化氮），其在抑郁症中的减少可能表明口腔生态系统不太健康。另一方面，一些研究矛盾地发现奈瑟菌在抑郁症中更高，突显了研究结果需要背境化和重复。对于焦虑症，一项大型社区研究最近提示，PTSD和焦虑症状与特定的口腔微生物特征相关（例如，焦虑障碍患者中奈瑟菌elongata丰度较低，而口腔杆菌属（Oribacterium）丰度较高）。总之，汇集证据表明，两个外周系统——免疫系统和口腔微生物组——可能在抑郁和焦虑个体中发生改变。然而，这些文献仍处于早期阶段，尤其对于口腔微生物组，需要对近期人体研究进行综合。据研究人员所知，尚无先前的系统综述联合检查炎症标志物和口腔微生物组与抑郁和焦虑的关系，并采用包含PsycINFO的更新检索。因此，研究人员对2016年以来发表的人体研究进行了系统综述，调查：（1）与抑郁、抑郁症状、焦虑、GAD或PTSD相关症状相关的外周或唾液炎症生物标志物；（2）与这些精神结局相关的口腔微生物组差异。研究人员的目标是总结关联的强度和一致性，突出关键生物标志物和微生物分类群，并讨论将这些外周因素与情绪和焦虑相关障碍联系起来的潜在机制和局限性。

方法
检索策略与选择标准
本系统综述按照PRISMA 2020指南进行。研究人员检索了PubMed、Web of Science和PsycINFO，时间范围为2016年1月1日至2026年1月1日，限于英语人体研究。由于本综述涵盖两个相关的文献领域，检索采用概念特定的组合：精神术语、炎症或唾液生物标志物术语以及口腔微生物组术语。精神检索词包括“depression”、“major depressive disorder”、“depressive symptoms”、“anxiety”、“generalized anxiety disorder”。生物标志物检索词包括“inflammatory biomarkers”、“salivary biomarkers”、“salivary cytokines”、“cytokines”、“interleukin”、“C-reactive protein”、“CRP”、“TNF alpha”。口腔微生物组术语包括“oral microbiome”、“oral microbiota”、“salivary microbiome”、“oral bacteria”。检索策略针对每个数据库界面进行调整，使用数据库特定的关键词查询和检索字段。确切的检索词、检索字段、过滤器、日期、记录计数和检索链接见补充表S1。除数据库检索外，还通过对关键符合条件研究和相关综述的引文/参考文献筛选来识别其他符合条件的原始研究。从所有数据库检索中获得的记录被导出、合并并去重后进行筛选。先筛选标题和摘要，然后对可能符合条件的研究进行全文审查。纳入标准为：原始人体研究，通过临床诊断或验证的症状量表评估抑郁、抑郁症状、焦虑、GAD或PTSD相关症状，并检测血液或唾液中的炎症生物标志物和/或口腔微生物组组成。综述文章、荟萃分析、社论、评论、病例报告、动物研究、体外研究、非英语研究以及无相关精神或生物结局的研究被排除在纳入研究数据集之外。数据提取与质量评估：使用标准化提取表，研究人员从每项纳入研究中提取关键数据，包括作者、年份、研究设计、样本特征、精神评估方法、生物样本类型、炎症生物标志物或微生物组方法、主要发现以及报告的协变量校正。对于炎症生物标志物研究，提取的标志物包括CRP、IL-6、TNF-α、白细胞介素、趋化因子、炎症比率及其他免疫相关标志物。对于口腔微生物组研究，研究人员提取样本类型、测序或分析方法（如报告）、多样性发现、差异丰度分类群以及报告的功能通路分析。在可能的情况下，提取关键混杂因素的信息，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟状况、精神药物使用、牙周病、口腔卫生行为和抗生素暴露。偏倚风险使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估队列研究和病例对照研究，并使用改编版NOS框架评估横断面研究。研究在选择性、可比性和结局/暴露领域进行评估。特别关注与炎症和口腔微生物组结局相关的混杂因素，包括年龄、性别、BMI、吸烟状况、精神药物使用、牙周病、口腔卫生行为和抗生素暴露。评分7-9分为低偏倚风险，4-6分为中等偏倚风险，0-3分为高偏倚风险。用于横断面研究的改编评分标准见补充表S2。数据综合：研究人员首先总结炎症生物标志物与抑郁/焦虑的结果，然后总结口腔微生物组与抑郁/焦虑的结果。在每个部分中，区分抑郁症和焦虑症的发现，但考虑到频繁的共病和重叠。PTSD相关发现被纳入是因为创伤相关症状在临床和生物学上与焦虑和抑郁症重叠，但PTSD不被视为焦虑障碍。鉴于精神定义、生物标志物检测、微生物组采样方法、协变量校正和结局报告存在实质性异质性，未进行荟萃分析。相反，研究结果按生物学领域和精神表型进行叙述性综合。摘要表格整理了与抑郁和/或焦虑相关症状相关的关键生物标志物和口腔微生物组发现。

结果
研究选择：更新后的数据库检索产生了1848条去重前的记录。去除625条重复后，对1223条唯一数据库记录进行了标题和摘要筛选，其中1151条在此阶段被排除。来自数据库检索的72篇报告进行了全文评估，其中29篇在全文审查后被排除。引文/参考文献筛选确定了10篇额外报告进行全文评估，均符合纳入标准。总共53项原始研究被纳入定性综合：43项来自数据库检索，10项来自引文/参考文献筛选。研究选择过程如图1所示。在纳入的53项研究中，42项调查了与抑郁、焦虑、GAD或PTSD相关症状相关的炎症或唾液生物标志物，11项调查了口腔微生物组。研究涵盖一般社区样本、临床诊断的MDD和GAD样本、青少年、妊娠队列、创伤暴露人群和基于人群的队列。大多数为横断面或病例对照研究，尽管一些队列或前瞻性研究提供了纵向证据。与抑郁和焦虑相关结局相关的外周炎症生物标志物关键发现总结于表1。与抑郁和焦虑相关症状相关的口腔微生物组关键分类群和多样性模式总结于表2。纳入研究的特征：42项炎症或唾液生物标志物研究涵盖广泛的研究设计和样本量，包括几项大型队列研究和较小的病例对照研究。大多数炎症研究使用血液样本（血清或血浆）测量细胞因子、趋化因子、急性期蛋白及相关免疫标志物，而较小的一部分测量唾液炎症标志物。抑郁症通过临床诊断或验证评分量表评估。焦虑评估各异，包括GAD诊断、GAD症状量表及更广泛的焦虑测量。唾液炎症生物标志物研究包括MDD和创伤暴露或PTSD相关样本中的唾液细胞因子和唾液CRP分析。11项口腔微生物组研究主要使用唾液或口腔样本及基于测序的方法来表征细菌群落。分析方法包括α和β多样性、差异丰度检验，以及在某些研究中的机器学习或预测功能通路分析。大多数研究控制了诸如年龄和性别等基本协变量，但较少有研究系统地处理吸烟、药物使用、牙周病、抗生素暴露、口腔卫生或口干症，这些对于口腔微生物组解释是重要的潜在混杂因素。干预研究未被纳入，除非报告了基线或可清晰提取的观察性关联。综述文章和荟萃分析仅用于背景或上下文讨论，未计入纳入研究。抑郁症和焦虑症与炎症生物标志物的关联：在纳入研究中，抑郁与炎症生物标志物改变的关联更为一致，而单一焦虑症则不然，尽管效应大小和临床意义在各研究中有所不同。研究人员先总结抑郁症的结果，然后总结焦虑相关结局，注意到频繁的共病和重叠。抑郁症与炎症标志物：几乎所有纳入的研究都报告了至少一种炎症标志物与抑郁诊断、严重程度或症状领域相关，但这些差异的大小和临床意义各异。最常讨论的两个生物标志物是CRP和IL-6。例如，Nishuty等人发现未用药MDD患者血清IL-6统计学上高于健康对照，但绝对差异较小，应谨慎解读，而非假定其具有临床意义。该研究中CRP平均无显著差异，尽管IL-6和CRP均与抑郁严重程度正相关。更大的研究和队列分析已将CRP、IL-6相关信号和炎症负担与抑郁或抑郁症状联系起来，但证据支持异质性而非所有抑郁个体均具有一致的炎症谱。其他抑郁生物标志物研究报告了CRP、GlycA、FAM19A5、IL-6及相关炎症标志物在队列、临床和基于症状样本中的关联。重要的是，纵向研究表明在某些情况下炎症可能先于或预测抑郁，但这些关联仍是观察性的。例如，基于人群的前瞻性工作显示，炎症标志物可以预测随时间推移的后期抑郁症状或诊断变化。这些发现与“引致”炎症反应导致易感个体抑郁的概念一致，但并不证明单一因果通路。除IL-6和CRP外，其他细胞因子和免疫相关标志物在近期原始研究中与抑郁相关。报告的标志物包括TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-18、IL-33、趋化因子、补体相关标志物和细胞因子信号抑制因子。几项在未用药或未经治疗MDD样本中的研究提示免疫改变，但这些发现的方向、大小和临床意义因人群、症状谱、用药状态和分析方法而异。一个新兴主题是抑郁的炎症特征可能是症状特异性的。Ye等人对大约14.5万UK Biobank参与者进行了CRP/IL-6与特定症状领域的精细分析。结果发现，较高CRP尤其与抑郁的躯体症状相关——如睡眠障碍、疲劳和食欲改变——而非纯心理症状。IL-6同样与这些能量相关症状相关（并在一定程度上与情绪低落相关）。在该分析中，焦虑症状与IL-6/CRP的关联较弱且一致性较低。这与其他报告一致，即所谓的“非典型”抑郁（特征为嗜睡和食欲亢进）或高疲劳患者往往有较高炎症标志物。这提出了一个可能性，即炎症优先促成了某些抑郁表型，这对靶向治疗具有意义（例如，抗炎治疗可能特别有助于高炎症和躯体症状的患者）。焦虑症与炎症标志物：焦虑障碍与炎症的结果更为多变。几项研究发现，当控制抑郁后，炎症与焦虑之间的关联减弱或消失。尽管如此，某些与焦虑相关的群体确实显示出炎症差异。对GAD的研究报告了CRP、IL-6、IL-4、IL-10、IL-12、IL-17A、IL-23A、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-4（MCP-4）、S100B及相关细胞因子标志物的改变，但方向性不一致，可能取决于共病、用药状态、样本年龄和研究设计。基于人群和前瞻性研究也将焦虑障碍或GAD与CRP、IL-6、脂联素或炎症症状模式联系起来，尽管方向不一致。有趣的是，Shen等人挑战了GAD中促炎特征的概念。他们测量了GAD患者和对照者的一组细胞因子和S100B，发现较低IL-1β和IL-2，较高IL-4，IL-10无显著差异。这些发现表明焦虑障碍是异质性的，可能不共享与抑郁症相同的炎症模式。另一个视角来自孟德尔随机化分析。大型人群研究提示CRP和IL-6相关信号可能以不同方式与抑郁和焦虑相关，且遗传信息分析不支持对所有炎症标志物进行简单线性因果解释。因此，尽管焦虑症状可因与抑郁重叠或共享压力暴露而与炎症相关，但当前证据并未确立在无抑郁的情况下炎症是焦虑的主要驱动因素。总之，抑郁症与一部分患者的炎症改变相关，而焦虑障碍显示较不一致的模式，主要在共病、慢性压力或创伤相关症状的背景下有炎症证据。这种重叠使得将效应归因于“仅焦虑”具有挑战性。与焦虑相关炎症最清晰的信号可能出现在压力或创伤相关人群中，尽管PTSD应单独讨论，因为其被归类为创伤及应激源相关障碍而非焦虑障碍。抗炎治疗正被探索作为抑郁症的辅助方法，但治疗试验并非本综述的重点。此处综合的生物标志物证据为未来分层研究提供了依据，特别是在基线时炎症标志物升高的患者中。对于焦虑症，以炎症为靶点的方法仍较不成熟，可能在与抑郁、创伤暴露或炎症性医学负担共病时最相关。

抑郁症和焦虑症与口腔微生物组的关联
关于口腔微生物组在心理健康中的研究仍处于新兴阶段，但纳入的研究表明，抑郁和焦虑相关症状与口腔微生物生态系统的变化相关。报告的变化涉及广泛的群落特征（如多样性和组成）及特定细菌分类群，尽管发现并非在所有人群中完全一致。其他口腔微生物组研究包括青少年、基于人群、基于NHANES、男性队列、口腔病原体和宿主表观遗传学分析。抑郁症与口腔微生物组：多项独立研究表明，抑郁个体与非抑郁对照相比具有不同的唾液微生物组。例如，Wingfield等人对此主题进行了首批病例对照研究之一，检查了年轻成人（平均年龄约21岁）MDD患者与健康同龄人。他们观察到α和β多样性的显著差异：整体微生物群落在抑郁和健康个体之间聚类不同。值得注意的是，他们鉴定了21个差异丰度的细菌分类群，其中大多数（19个分类群）在抑郁参与者中显示丰度降低。然而，部分分类群在抑郁症中富集，包括增加的奈瑟菌属和Prevotella nigrescens。奈瑟菌属是典型的口腔共生菌，而Prevotella nigrescens与牙周病相关。作者将整体模式解释为轻度失调：抑郁症伴随许多正常微生物的丧失（因此大多数分类群丰度较低）以及少数生物的相对增殖（一些可能致病）。这是一项初步研究（每组约40人），但开创了抑郁症“口腔微生物组特征”的概念。后续研究既证实了这些发现，也对其进行了细微化。在妊娠人群中，Agranyoni等人发现，有临床显著抑郁症状的女性与无抑郁症状的女性相比，若干分类群丰度较低，包括奈瑟菌属。这与在某些年轻成人样本中报告的方向相反，提示背景如年龄、妊娠、口腔健康以及激素或免疫状态可能影响哪些微生物与抑郁症状相关。Zeng等人对青少年抑郁症的研究进一步提供了证据。在这项对53名抑郁青少年（未治疗）和53名对照的病例对照研究中，抑郁青少年具有显著不同的口腔微生物群组成，包括链球菌属（Streptococcus）、奈瑟菌属、嗜血杆菌属（Haemophilus）、梭杆菌属（Fusobacterium）以及一个未分类的拟杆菌门科。使用随机森林分类，他们发现了区分抑郁青少年与对照的前10个属，曲线下面积（AUC）达0.78。这些前10个属包括链球菌属、普雷沃菌属、拟普雷沃菌属（Alloprevotella）、卟啉单胞菌属（Porphyromonas）和梭杆菌属（许多是已知的牙龈细菌），以及奈瑟菌属和嗜血杆菌属。这表明青少年抑郁症可能与提示较差牙周健康或免疫力改变的模式同时发生。他们还发现了这些口腔细菌与认知功能评分（记忆等）之间的相关性，暗示口腔微生物群差异不仅可能反映心理健康状态，还可能涉及认知或神经结局。作者提出口腔微生物群作为青少年抑郁症的潜在生物标志物，但警告因果关系尚未证实。综合这些研究，抑郁症出现几个共同主题：多样性改变：抑郁症与多样性变化相关（有时较低，有时较高，可能取决于哪些分类群增加或减少）。这表明偏离了正常的口腔生态系统。具有促炎或失调潜力的某些细菌增加：例如普雷沃菌属、梭杆菌属，在某些情况下还包括链球菌属和卟啉单胞菌属。这些属常与牙龈疾病或系统性炎症有关。其较高丰度可能提示抑郁症导致行为变化（如忽视口腔卫生）或生理变化（如唾液流量或成分改变），从而有利于这些细菌。潜在有益的共生菌减少：例如奈瑟菌属（至少在某些人群中）和可能的嗜血杆菌属或二氧化碳噬纤维菌属（Capnocytophaga）（一项研究指出，在抑郁且口腔健康状况较差的个体中，二氧化碳噬纤维菌属较低）。如果抑郁症通过抗抑郁药物减少唾液分泌或导致口呼吸，也可能改变哪种细菌占主导（因为唾液和氧供应塑造口腔微生物组）。功能变化：Malan-Müller等人报告了与心理健康症状相关的预测功能通路，涉及色氨酸代谢。然而，这应被解释为产生假说的相关性，而非口腔细菌直接减少系统性色氨酸可用性或血浆5-羟色胺的证据。当前人体证据尚未建立将口腔色氨酸代谢与抑郁或焦虑中5-羟色胺变化联系起来的因果机制。焦虑症/PTSD与口腔微生物组：尽管专门针对焦虑症的研究较少，但一些纳入的研究评估了焦虑和创伤相关症状与口腔微生物群。最大型的研究（Malan-Müller等人）对470名社区样本个体进行了分析，这些个体有不同水平的抑郁、焦虑和PTSD症状。他们发现牙周健康和心理健康因素均影响口腔微生物组。聚焦焦虑症：自报焦虑障碍诊断的参与者具有独特的微生物组特征——与无焦虑者相比，奈瑟菌elongata显著较低，口腔杆菌（Oribacterium）asaccharolyticum较高。此外，PTSD症状与特定变化相关（嗜血杆菌sputorum较低，普雷沃菌histicola较高），且有趣的是，普雷沃菌histicola在同一样本中也与较高抑郁评分相关。这表明抑郁和PTSD在涉及哪些细菌方面存在某些重叠（例如，普雷沃菌histicola在两种情况下均升高）。与此同时，焦虑特异性标志物口腔杆菌未在抑郁中出现，提示焦虑的微生物模式可能存在差异。在妊娠妇女队列中，焦虑症状与某些分类群（如Dialister属和部分厚壁菌门）较高丰度相关。如前所述，Dialister在该样本的高焦虑和高抑郁组中均较高。此外，埃肯菌属（Eikenella）——可被视为牙周紊乱的标志——在具有高焦虑、抑郁或PTSD的女性中广泛升高。这种广泛关联可能表明埃肯菌属在任何慢性压力或免疫改变的情景下都能增殖。该妊娠研究强调，不同的心理健康症状（压力、焦虑、抑郁、PTSD）各自有其微生物关联，除少数（如埃肯菌属）外，重叠很小。值得注意的是，焦虑（尤其是特质焦虑）与较高厚壁菌门和更多样化的微生物组相关。厚壁菌门包括许多链球菌和乳杆菌；向更多厚壁菌门转变可能意味着口腔pH或饮食的变化（例如高糖摄入可促进链球菌等厚壁菌门）。焦虑可能合理地导致习惯改变，如增加糖摄入（压力进食）或口干（由过度换气或药物引起），从而间接塑造微生物组。PTSD相关症状应与焦虑障碍分开解释。在本综述中，纳入PTSD相关发现仅因为创伤相关症状与焦虑和抑郁重叠，且炎症通路可能在压力相关疾病中共享。然而，根据DSM-5/DSM-5-TR，PTSD是创伤及应激源相关障碍，而非焦虑障碍。因此，摘要表格和文本仅在明确区分时提及焦虑/PTSD相关发现。

整合炎症与口腔微生物组
这两个领域之间的一个重要交汇点是炎症。口腔微生物组失调可导致局部炎症，包括牙龈炎和牙周炎，进而可能影响系统性炎症标志物如CRP和IL-6。因此，口腔炎症可能有助于解释在某些抑郁个体中观察到的低度炎症负担。然而，纳入的研究中无一直接建立了从口腔细菌到系统性炎症再到精神症状的中介作用，因此该通路仍是假设性的。同时考虑行为和临床混杂因素也很重要。抑郁和焦虑可伴随口腔卫生习惯、饮食、吸烟、饮酒和医疗利用的变化。此外，抗抑郁药和抗焦虑药可能具有抗胆碱能效应，导致口干症，从而显著改变唾液流率和口腔微生物生态。口干可有利于产酸或厌氧微生物，并可能与牙周病、牙菌斑或龋齿风险相互作用。这些因素在不同研究中测量不一致，因此限制了口腔微生物组发现的因果解释。总之，抑郁和焦虑与口腔微生物组的可测量变化相关，但这些发现是初步的且异质性高。抑郁症通常与向与口腔失调或炎症相关的分类群的转变一致，尽管特定分类群因人群和方法而异。焦虑和创伤相关症状也可能通过压力生理学、行为、药物效应或口腔健康通路影响口腔微生物组。因此，口腔既可能是心理健康相关行为的反映，也可能是系统性炎症负担的潜在贡献者，但因果主张需要纵向和机制确认。

讨论
在本系统综述中，研究人员综合了近期将抑郁和焦虑与外周炎症及口腔微生物组联系起来的证据，如图2所示。这些发现强化了心身联系日益细微的观点：尤其是抑郁症，与促炎状态和口腔微生物群落的同时改变相关。焦虑障碍尽管有时在这些变化中与抑郁重叠，但显示出更复杂且有时较弱的关联。解读炎症发现：抑郁症与CRP和IL-6等炎症标志物升高之间的关联提示免疫失调与一部分患者相关。然而，抑郁症中炎症升高的幅度通常较小。CRP具有临床可解读的参考范围，而IL-6及大多数细胞因子尚无标准化的精神科临床截断值。因此，IL-6或其他细胞因子的统计学显著差异不应自动解读为具有临床意义。从病理生理学角度看，慢性低度炎症可能影响神经递质代谢、神经可塑性和HPA轴功能，但这些机制在多数人体研究中仍是推断性的。重要的是，并非所有抑郁个体都有炎症升高。这可能反映了不同的“生物型”或抑郁亚群。一些抑郁患者，如那些有早期压力、肥胖、医学共病或躯体症状者，可能显示更强的炎症特征，而其他患者则不然。将炎症与疲劳、睡眠、食欲和快感缺失更强烈关联的症状特异性关联尤其相关，但在临床应用于之前需要进一步重复。对于焦虑症，讨论更为细致。焦虑缺乏统一的炎症特征可能表明需要单独考虑不同的焦虑障碍。GAD以慢性担忧为特征，可能涉及更多的HPA轴激活和皮质醇释放，从而抑制某些炎症通路（可能解释GAD中较低IL-1β的发现）。PTSD则可能涉及高唤起和低唤起时期，免疫抑制后伴随扩张的炎症反应（有些人描述PTSD具有“双相”免疫特征）。本综述提示，当焦虑与抑郁或严重压力同时发生时，炎症通常存在，但在纯焦虑中可能不存在。这可以解释为什么抗炎药在纯焦虑中的试验几乎不存在——因为缺乏明确信号表明炎症是这些障碍的维持因素。对未来研究的一个启示是确定在焦虑障碍过程中免疫变化何时发生。可能在急性焦虑发作（如惊恐发作或急性压力）期间有短暂的炎症激增，但慢性焦虑个体可能适应，导致基线水平正常。在焦虑患者中重复测量细胞因子的纵向研究可阐明这一动态。解读口腔微生物组发现：口腔微生物组是抑郁/焦虑研究领域的新参与者，本综述提示口腔可能反映更广泛的健康状态。例如，糖尿病及其他慢性炎症性疾病等全身性疾病可改变口腔菌群。心理健康状况可能通过间接通路，包括行为改变、压力生理学、唾液流率和口腔免疫变化，同样在口腔微生物组中留下印记。一种解释是，抑郁和焦虑通常涉及可调节口腔微生物组的行为：口腔卫生不良、饮食改变、吸烟、磨牙、口呼吸、药物相关的口干症以及减少的牙科护理。这些行为和临床因素不仅是局限性；它们可能是观察到的口腔微生物组差异的中介或混杂因素。例如，具有较高普雷沃菌和梭杆菌的抑郁个体也可能有更高牙菌斑堆积或牙周炎症。如果没有详细的口腔健康元数据，很难确定微生物差异是反映精神状况、口腔疾病、药物效应还是这些通路的组合。然而，不应过度将变化仅归因于卫生学。妊娠研究具有启示性：所有女性可能都接受了产前护理，并至少具有中等健康行为，然而仅基于压力和情绪水平就发现了微生物的显著差异。这表明生理压力通路（如皮质醇、唾液中免疫球蛋白A或牙龈中的肾上腺素能信号）可能直接改变微生物组成。已知压力会改变口腔环境——例如，高皮质醇可降低IgA并增加对机会性细菌的易感性；交感神经激活可改变牙龈血流量。随着时间的推移，这些生理变化可能选择出某些能更好地处理压力相关条件的细菌（如那些在更具炎症环境或更干口中繁盛的细菌）。Dialister在高焦虑/抑郁妊娠女性中更高这一发现可能反映了这样的过程；Dialister通常是厌氧菌，可能利用由唾液流率或氧变化创造出的生态位。另一个谜题是微生物组的代谢功能输出。色氨酸相关通路的参与引人关注但应谨慎对待。当前证据并未显示口腔细菌在咀嚼或吞咽过程中消耗足够多的色氨酸以有意义地改变系统性5-羟色胺可用性。因此，预测功能通路应被解释为探索性生物标志物或假说，而非直接机制证明。在做出关于口腔微生物对5-羟色胺效应的主张之前，需要更强有力的机制研究。在实际意义上，口腔微生物组发现提示了潜在的生物标志物或干预靶点。唾液样本易于收集——如果特定微生物模式（如高普雷沃菌/低奈瑟菌）被验证与抑郁严重程度或治疗抵抗相关，它们可用于识别高危个体或监测治疗反应。改善口腔卫生或治疗牙周病等干预措施也可能减少炎症负担，但这些干预措施是否改善精神症状仍未知。鉴于口腔环境的可及性，未来整合牙科护理、炎症生物标志物和精神结局的试验是合理的。口腔微生物组与肠道微生物组比较：尽管本综述聚焦于口腔微生物组，但发现应在更广泛的肠道微生物组-肠-脑轴文献中加以背景化。肠道微生物组在抑郁和焦虑中已得到更广泛研究，且肠道衍生代谢产物、免疫通路、内分泌信号和迷走神经机制在机制上更为成熟。相比之下，口腔微生物组更直接地受局部因素如唾液流率、牙菌斑、牙周病、口腔卫生、饮食、吸烟和药物相关口干症影响。两个微生物生态位都可能与系统性炎症和心理健康相关，但不应假设口腔微生物组发现通过与肠道微生物组发现相同的机制运作。相反，口腔可能在一个更广泛的微生物组-免疫-脑框架内提供一个补充且可访问的生物标志物生态位。

局限性
本综述具有若干局限性。首先，尽管研究人员在PubMed、Web of Science和PsycINFO上进行了从2016年到2026年的更新系统检索，仍可能遗漏相关研究，因为术语在精神病学、免疫学和微生物组研究中不同。第二，精神定义、生物标志物检测、采样方法和协变量校正的异质性使得荟萃分析不可行。因此，研究人员使用了定性综合，并强调一致性、研究设计和偏倚风险。第三，尽管使用NOS/改编NOS标准评估了偏倚风险，但研究质量仍受限于小样本、横断面设计以及若干研究中不充分的混杂因素校正。许多研究是横断面的，限制了因果推断。通常不知道炎症或微生物组变化是抑郁/焦虑的原因还是后果。纵向研究开始处理时间顺序，但仍为观察性。未测量的混杂因素也使解读复杂化。对于炎症，BMI、饮食、医学疾病、感染和药物使用可影响生物标志物水平。对于口腔微生物组，口腔卫生、牙周病、龋齿、口干症、抗生素、吸烟、饮食和社会经济地位尤其重要。此外，这些发现的可推广性可能受限于样本的人口学和临床组成。许多研究来自高收入国家，一些聚焦于特定群体（例如，产前研究中主要是女性，其他研究中相对年轻的成人）。口腔微生物组随年龄和饮食变化（例如，青少年通常有不同于老年人的口腔细菌）。20岁学生的抑郁可能在微生物组方面与70岁退休人员的抑郁表现不同。纳入的微生物组研究均未检查老年人或长期慢性抑郁个体，因此这仍是一个开放领域。对于口腔微生物组结果，一个局限性是大多数研究使用了16S rRNA基因测序，提供属水平（及某些种水平）鉴定但无功能数据。不同研究针对16S基因的不同区域并使用不同的生物信息学流程，这可能导致分类分辨率的一些差异。这使得跨研究直接比较微生物列表变得困难。此外，微生物组本身是复杂的——如口腔pH、唾液流率和口腔免疫组分等变量未在这些研究中测量，但有助于解释某些微生物为何增殖。研究人员也注意到，这些研究中的“口腔微生物组”指唾液微生物组；存在不同的生态位（舌、牙菌斑、扁桃体隐窝）可能与全身状况存在不同关系。唾液是所有这些生态位的混合物，可能稀释某些生态位特异性信号。

未来方向
心理健康与免疫学和微生物学的交互作用开辟了若干未来研究途径。纵向和干预研究至关重要。对于炎症，未来试验应通过基线炎症负担对参与者进行分层，并区分MDD与更广泛的抑郁症状学。对于焦虑症，免疫研究应分离GAD、惊恐、PTSD相关症状以及与抑郁共病的焦虑。检查成功的精神治疗是否使炎症标志物正常化以及变化是否因症状领域而异也将具有信息价值。关于口腔微生物组，未来研究应致力于更大样本量和纵向设计。口腔微生物组是否随着人们发展抑郁而变化，还是随着康复而变化？回答这些问题需要重复的精神评估、同时的口腔微生物组采样、系统性和唾液炎症标志物以及详细的口腔健康元数据。未来研究还应测量精神药物使用、口干症、吸烟、牙周状态、口腔卫生行为、抗生素暴露、饮食和牙科护理可及性。机制研究也是必要的。动物和实验模型有助于产生假说，但人体纵向和干预研究对于临床转化至关重要。同时评估牙周炎症、唾液流率、微生物分类群、微生物功能、循环炎症标志物和精神症状的研究将尤其具有信息量。从临床角度看，本综述强调了整合护理的重要性。抑郁和焦虑患者常因躯体不适就诊于初级保健；了解炎症可能成为其疾病的一部分可促使筛查炎症风险（如代谢综合征）并进行整体管理。同样，精神健康专业人员应意识到其患者可能存在未满足的全身健康需求——例如，有严重牙科问题的抑郁患者可能受益于协调转诊至牙科，这可通过减少疼痛、改善自我形象以及可能降低炎症负荷而间接改善其精神状况。本质上，治疗整个人包括关注身体健康和生活方式，这反过来有助于心理健康。

结论
抑郁和焦虑是具有多因素病因的复杂障碍。此处回顾的证据强调心理困扰与身体生理并非孤立。在抑郁个体中，急性期蛋白如CRP升高以及细胞因子相关变化如IL-6信号指向一部分患者的慢性低度炎症活动。焦虑障碍显示出较不统一的免疫反应，但当焦虑与抑郁、压力或创伤相关症状共存时，炎症激活常作为临床图景的一部分出现。这些见解强化了生物标志物可能最终有助于指导更个性化的评估和治疗的观点，同时也强调了谨慎解读的必要性。同时，口腔微生物组可能在抑郁和焦虑相关症状的心理生物学中发挥作用。口腔的微生物群落似乎对情绪、压力和焦虑相关症状敏感，其变化可能反映局部口腔健康、系统性炎症信号、唾液流率、药物效应和行为改变。尽管目前得出明确临床意义为时过早，但基于唾液的微生物和炎症测量若在更大纵向研究中得到验证，可能最终成为慢性压力或抑郁风险的可及指标。向前迈进，需要更整合的研究和治疗方法——一种连接精神病学与免疫学和口腔生物学的方法。精神健康专业人员、免疫学家和牙科/口腔健康研究人员之间的合作对于阐明机制和制定解决身心健康的干预措施将是有价值的。最终，这种跨学科努力可能增进对抑郁和焦虑的理解，并支持更全面的护理方法。