综述：硫化氢在衰老与2型糖尿病之间的关联：代谢重编程机制

《Ageing Research Reviews》：Hydrogen sulfide at the intersection of aging and type 2 diabetes: mechanisms of metabolic rewiring

　　玛丽亚·安赫莱斯·卡利斯-莫利纳|因马库拉达·皮诺-佩雷斯|玛丽亚·卡马乔-卡布雷拉|克里斯托弗·海因|亚历杭德罗·马丁-蒙塔尔沃
西班牙塞维利亚41092，塞维利亚大学-CSIC-巴勃罗·德奥拉维德大学，安达卢西亚分子生物学与再生医学中心-CABIMER

摘要
硫化氢（H2S）在细胞代谢中起着重要作用，它具有抗氧化作用，可作为线粒体电子传递链的底物，还能通过促进多肽和蛋白质中的半胱氨酸过硫化作用来发挥信号传导功能。细胞培养、动物模型以及人类研究都表明，H2S在控制衰老及与年龄相关的代谢疾病中起着关键作用。在多种实验模型中，细胞内H2S生成量的增加与更长的生存时间相关，而H2S生成量或水平的降低则与糖尿病、胶质母细胞瘤以及心血管疾病等病理过程有关。在本综述中，我们介绍了有关H2S生物作用的最新研究结果，以及其对衰老和代谢疾病的影响，重点探讨了糖尿病及其相关并发症。虽然关于衰老的研究表明，能够增强H2S生成的干预措施有助于健康衰老并延长寿命，但这些效果具有很强的环境依赖性，呈现出钟形剂量-反应曲线，因此需要严格调控H2S的生成与信号传导。在此背景下，H2S能够调节多种重要的代谢过程，而这些过程的协调运作对于实现上述益处至关重要，其中包括H2S在调控胰岛素分泌及胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性方面的关键作用。我们认为，基于酶促和非酶促方式生成H2S的干预措施可能具有促进健康衰老和治疗与年龄相关的代谢疾病的治疗潜力。

引言
硫化物是指水溶液中由S2?衍生的所有还原型无机硫物种的总称，根据pH值的不同，它们会处于硫化氢（H2S）、亚硫化物（HS?）和硫化物离子（S2?）之间的动态平衡状态，在中性或生理pH值下以H2S和HS?为主。为简化表述，本综述中统一用H2S来代表溶液中的这些硫化物物种。尽管历史上人们一直认为H2S具有毒性，但这种具有臭鸡蛋气味的普遍存在的气体，已从一种有毒气体转变为一种具有重要生物功能的物质（Rodrigues和Percival，2019）。实际上，H2S曾被认为是一种环境毒素，来源于火山、温泉和海底热泉等自然场所，或是石油天然气提炼、造纸等工业过程产生的（Beauchamp等人，1984）。1950年墨西哥波萨里卡的炼油厂爆炸事故以及2003年中国开县的输气管道爆炸事故，都深刻地警示着这种物质的致命性（Santana Maldonado等人，2023）。有观点认为，地球上的生命起源与H2S密切相关。在缺乏富含分子氧的环境中，生命主要依靠利用H2S的氧化还原能力来维持生存（Olson和Straub，2016）。此外，对生物体的结构和功能而言不可或缺的含硫氨基酸——半胱氨酸和甲硫氨酸，也可能是在源自地热活动（如火山喷发）的富含H2S的大气环境中形成的（Parker等人，2011）。然而，也有许多大规模物种灭绝事件发生在高浓度H2S存在的环境中（Zhang等人，2017）。因此，生物体演化出了多种机制来应对H2S这种兼具促进生命与产生毒性的双重作用。

H2S在化能自养细菌和古菌的代谢中起着重要作用，尤其是那些生活在无法进行光合作用、不依赖阳光的黑暗环境中的微生物。在这种环境下，化能自养细菌和古菌通过氧化H2S等电子供体来获取能量（Chen等人，2009）。例如，Beggiatoa细菌能够以NO3?作为电子受体来氧化H2S（Kamp等人，2006）。同样，紫色硫细菌Thiocapsa roseopersicina也能在黑暗中通过氧化H2S和硫代硫酸盐，并以O2作为电子受体来生长（Kondratieva等人，1976），而绿色硫细菌Chlorobium limicola forma thiosulfatophilum也能氧化H2S（Shahak等人，1992）。在细菌中，硫化物：醌氧化还原酶（在细菌中称为SQR，在人类中称为SQOR）负责催化H2S氧化的初始步骤（Jackson等人，2012；Reinartz等人，1998；Shahak等人，1992）。尽管Chlorobium ferrooxidans能够以H2S作为电子供体，属于例外情况，但所有绿色硫细菌，包括这一物种，其基因组中都至少存在一种SQR同源物（Chan等人，2009；Heising等人，1999）。在这一过程中，属于黄素蛋白家族的谷胱甘肽还原酶类的SQR被认为是硫氧化过程中的关键酶（Shahak等人，1992）。SQR催化的反应中，SQR中的半胱氨酸巯基会发生修饰，而黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD+）则作为辅因子和初始电子受体发挥关键作用。最后，电子从FAD+传递到醌，进而进入电子传递链（详见“3.2 H2S在电子传递链中的作用”一节）（Griesbeck等人，2002）。

关于人类接触H2S的研究相对较少，主要是针对居住在新西兰罗托鲁瓦地区的居民进行的分析，该地区属于火山地带，环境中的H2S浓度相当高（约30微克/立方米）。与其它地区相比，罗托鲁瓦的居民出现呼吸道并发症以及行为异常、意识混乱、眩晕、烦躁和嗜睡等神经系统症状的比例更高（Bates等人，1997）。有趣的是，Reed及其同事对1637名在罗托鲁瓦居住至少三年、暴露于0至88微克/立方米H2S环境中的成年人进行了流行病学研究（Reed等人，2014）。研究结果表明，暴露于较高浓度H2S环境的人群在心理运动速度测试（简单反应时间）中的平均反应时间显著更快，在情景记忆测试（霍普金斯语言学习测试）中的得分也略高。在同一人群中的其他研究则显示，H2S暴露并未导致周围神经病变等负面效应（Pope等人，2017）。这些开创性的研究引起了科学界的关注，促使人们开始研究H2S除了毒性作用之外的生物功能。

从生物学角度而言，H2S的作用最早由Abe和Kimura在1996年提出，他们阐明了H2S作为一种内源性神经调节剂的作用，它能增强N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的反应，并促进海马体的长期增强作用（Abe和Kimura，1996）。这些研究开启了理解H2S生物作用的新纪元，确立了H2S作为一种能够自由穿过细胞膜的气体递质的存在。后续研究揭示，H2S参与调控多种基本的细胞过程，包括线粒体功能、氧化还原平衡以及细胞信号传导。值得注意的是，这些过程也是衰老和2型糖尿病病理生理学的关键所在，这两种疾病存在诸多共同特征，如线粒体功能障碍、氧化还原失衡、胰岛素信号传导受损、慢性炎症、β细胞功能衰竭以及内皮功能障碍。这些机制的共存表明，H2S可能通过影响线粒体动态、抗氧化功能以及半胱氨酸过硫化作用，从而影响衰老和2型糖尿病过程中伴随发生的代谢重编程，这一过程涉及细胞生物能量学、氧化还原反应及信号通路的协同变化。为深入探讨这些概念，我们阐述了目前对H2S生物学的认识，内容涵盖其生成、代谢途径以及分子作用机制，还包括其在衰老、2型糖尿病、胰岛素敏感组织以及内分泌胰腺中的作用。所参考的证据包括原始机制研究、临床前动物模型、人类观察数据，以及用于综合分析的若干综述。文献检索是通过查阅原始研究和综述来进行的，重点关注与代谢调控相关的机制、生理学及转化医学方面的证据。文中既介绍了H2S的防护作用，也提到了其可能的有害效应，以反映其作用受浓度和环境条件影响的特性，同时针对不同实验模型、方法学差异、H2S暴露条件以及供体化学成分的不同所带来的矛盾研究结果也进行了分析。

章节摘录
H2S的酶促与非酶促生成
在哺乳动物体内，酶促生成的H2S主要来源于半胱氨酸、同型半胱氨酸、3-巯基丙酮酸和甲硫醇的代谢（Elhodaky和Diamond，2018；Singh等人，2009）。H2S是由半胱硫醚β-合成酶（CBS）、半胱硫醚γ-裂解酶（CTH）、3-巯基丙酮酸硫转移酶（3-MST）以及硒结合蛋白1（SELENBP1）等酶内源性地生成的（图1）。其中，只有CBS和CTH这两种酶属于转硫作用途径（TSP）的组成部分。

H2S作为抗氧化剂的作用
在H2S的多种生物功能中，其作为抗氧化剂的作用已被广泛研究。这一作用被认为涉及多种机制，包括直接清除活性氧物种（ROS）、直接解决蛋白质中的氧化问题、增强抗氧化防御能力的生成，以及减少线粒体层面的ROS产生（图3）。H2S具备直接清除ROS的能力。在实验中，研究人员通常使用H2S来输送硫化物。

H2S在衰老与长寿干预中的应用
衰老是一种生物过程，其特征是生理功能和结构逐渐退化，从而导致死亡风险增加。衰老并非一种均匀的生理现象，不同个体的衰老特征也存在差异。有一些疾病的最大风险因素就是年龄，这类疾病被称为与年龄相关的疾病。与年龄相关的疾病包括大多数癌症、2型糖尿病、心血管疾病、肌少症以及神经退行性疾病等。

H2S在糖尿病、内分泌胰腺及胰岛素敏感组织中的作用
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，其病因可能是胰岛素分泌不足或胰岛素生物功能受损。其中，2型糖尿病是目前最为常见的与年龄相关的代谢紊乱疾病。衰老和2型糖尿病存在多种共同的代谢特征，如慢性低度炎症和氧化应激加剧，这表明这两种疾病之间存在共同的代谢失调机制（Franceschi等人，2018）。这些特征进一步强调了H2S在其中的潜在作用。

结论、治疗前景及未解问题
自从地球上有生命诞生以来，生物体就一直与H2S发生相互作用。这种有趣的分子可以通过非酶促途径在生物体内生成，而通过进化，人类还获得了通过酶促方式生成H2S的能力，并能利用多种复杂机制来利用这一分子。作为抗氧化剂、线粒体电子传递链的电子供体，以及蛋白质结合半胱氨酸过硫化作用的介质，H2S影响着多种重要的生物过程。

作者贡献
MACM：构思并撰写初稿。IPP：构思并撰写初稿。MCC：构思并撰写初稿。CH：构思并撰写综述及编辑内容。AMM：构思并撰写初稿，同时负责综述及编辑工作。所有作者均同意提交本文。

利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢
本研究得到了西班牙科学与创新部/AEI/10.13039/501100011033项目、欧盟“让欧洲更强大”计划下的FSE投资未来项目（PID2021-123965OB-100、PID2024-156080OB-I00，资助对象为A.M.-M.；FPU19/05468，资助对象为M.A.C.-M.；FPU21/01338，资助对象为I.P.-P.；PRE2022-102852，资助对象为M.C-C）以及安达卢西亚自治区的公共资金支持，这些资金来自安达卢西亚卫生与消费部2024年度的生物医学与健康科学领域研究、开发与创新项目资助计划。