超声介导的生物可吸收聚合物压电增强

《Bioactive Materials》：Ultrasound-mediated piezoelectricity enhancement in bioresorbable polymers

　　

研究人员引入了一种高频超声处理策略，通过驻波诱导结晶和铁电驻极体形成来增强聚左旋乳酸（PLLA）的压电性。1.2 MHz的超声促进β相晶体排列，使压电系数（d₃₃）增加到10.8 pC/N，接近不可降解的聚偏氟乙烯（PVDF）。经过超声处理的PLLA（US-PLLA）保持完全的可降解性和生物相容性，在体内安全降解而无器官毒性。在功能上，US-PLLA实现实时生物信号监测并促进大鼠心肌梗死后的心脏恢复。这项工作建立了超声介导的结晶作为高性能可降解压电聚合物的通用途径，用于瞬态生物医学系统。

压电（piezoelectric）生物材料可将心脏搏动、肌肉收缩等内源性机械活动转换为电信号，是构建自供能无线刺激系统的理想基础。然而，传统压电材料如钛酸钡（BTO）和聚偏氟乙烯（PVDF）不可降解，需二次手术取出，而现有可降解体系（如甘氨酸晶体、聚左旋乳酸（PLLA））的压电输出不足，难以满足有效组织重塑的需求。为此，研究人员尝试通过高频超声处理（HUST）提升PLLA的压电性能，该技术利用驻波诱导结晶和铁电（ferroelectric）驻极体（electret）形成，在不改变材料组成的前提下实现高性能。本工作发表在《Bioactive Materials》，证明了超声介导的结晶作为瞬态植入式压电材料通用平台的可行性。

在关键技术方法上，研究人员自主研发了HUST装置，将特定超声换能器集成于玻璃皿底部，在5 kHz至3.6 MHz范围内对PLLA溶液进行溶剂挥发结晶处理，并筛选出1.2 MHz为最优频率。通过分子动力学模拟计算溶剂-溶质相互作用能，结合有限元分析超声衍射模式；利用广角X射线散射（WAXS）、X射线衍射（XRD）、差示扫描量热（DSC）和偏振显微镜表征晶体结构及结晶度；采用准静态d₃₃测试仪评估压电系数，并通过体外电生理记录和大鼠皮下植入模型（样本来自华中科技大学实验动物中心，经IACUC批准）验证生物相容性与体内治疗效应。

**2.1 HUST method and characterization of US-PLLA**：自建HUST装置在1.2 MHz超声处理下，PLLA膜（US-PLLA）出现明显边界，超声区呈现含空腔的粗糙形貌，而非超声区表面光滑。偏振显微镜证实US-PLLA形成球晶结构，广角X射线散射（WAXS）显示清晰衍射环，X射线衍射（XRD）确认存在α相和独特的β相晶体，后者是压电活性的关键。定量分析表明US-PLLA中β晶体占比57.69%，结晶度31.73%。共聚焦显微镜观测到空腔，源于超声空化（cavitation）产生的约100 MPa高压和100 kV/m电场，形成铁电驻极体。在24个频率中，1.2 MHz时16.8°衍射峰最强，对应最高结晶度；该频率下声周期匹配PLLA链松弛时间，平衡了空化活性与剪切取向。准静态d₃₃测试显示US-PLLA的d₃₃约10.8 pC/N，与PVDF相当。

**2.2 Interaction mechanism for enhanced crystallization via HUST**：选择二氯甲烷（DCM）和六氟异丙醇（HFIP）两种溶剂，发现DCM体系中超声后结晶度显著提高，而HFIP中无增强。分子动力学模拟显示PLLA与HFIP的相互作用能（1332.88 kcal/mol）远高于DCM（240.37 kcal/mol），且HFIP与PLLA形成氢键，阻碍分子扩散；DCM无氢键作用，有利于成核。有限元分析表明随超声频率升高（2.4 kHz至1.2 MHz），衍射图案变密变细，类似克拉尼图形，证明超声可排列分子链。热成像监测显示处理过程中温度始终低于30°C，排除热效应，确认结晶增强源于超声空化和声流（acoustic streaming）的非热作用。

**2.3 Piezoelectric properties of US-PLLA**：US-PLLA的正压电（direct piezoelectric）响应在机械激励下输出约2.2 V，非超声PLLA仅0.5 V，PVDF为2.8 V。逆压电（inverse piezoelectric）测试中，US-PLLA在电场驱动下输出1.0 V，接近PVDF的1.2 V，非超声PLLA几乎无响应。将US-PLLA制成扬声器可播放频率6–11 kHz的音乐。d₃₃值分别为非超声PLLA 0.9 pC/N、US-PLLA 10.8 pC/N、PVDF 13.8 pC/N。超声处理区域d₃₃稳定，未处理区几乎为零，过渡区略高，验证了HUST的效果。

**2.4 In vivo monitoring application of US-PLLA**：US-PLLA支持心肌细胞黏附和生长，维持规律搏动。在蛋白酶K溶液中明显降解。皮下植入1个月后，心、肝、脾、肺、肾及皮肤未见明显炎症或毒性，血清生化指标（ALT、UA、CHO）和iNOS免疫染色均无异常。体外压力测试表明US-PLLA传感器灵敏度0.182 V/N，线性良好，3000次循环后无信号衰减。该传感器可实时监测人体表面脉搏，并可植入大鼠体内记录心跳，证明其将原位心跳转为电刺激的能力。

**2.5 In vivo therapeutic application of US-PLLA**：将US-PLLA贴片应用于大鼠心肌梗死模型。4周后超声心动图显示US-PLLA显著改善左心室射血分数（EF）和短轴缩短率（FS），并抑制左心室内径扩大。Masson三色染色显示纤维化面积减小、室壁变薄减轻。机制上，US-PLLA上调缝隙连接蛋白（connexin-43, CX43）表达，增强心肌电耦合；麦胚凝集素（WGA）染色显示心肌细胞肥大减轻；CD31和α-SMA免疫染色显示新生血管增多。根据原文讨论，该效应可能源于US-PLLA将心脏收缩机械力转换为局部电信号，通过电压门控Ca²⁺通道激活下游PI3K/Akt、MAPK/ERK等通路，促进细胞存活和血管生成。降解产物乳酸在早期缓慢释放，经三羧酸循环代谢，未引起明显炎症。

**2.6 Universal application of the HUST method**：将HUST方法应用于聚己内酯（PCL）和聚碳酸酯（PC），两者结晶度均显著提升；而聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）和聚氯乙烯（PVC）无增强。进一步对聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)（PHBV）进行HUST处理，表观d₃₃明显提高。表明HUST对具有适中链柔性和结晶能力的半结晶聚合物具有普适性。

讨论部分总结，HUST通过高频超声的非热效应对PLLA链进行取向和结晶控制，形成β相晶体与稳定铁电驻极体，在保持完全降解性和生物相容性的前提下实现了接近PVDF的压电系数。该方法简便、可扩展，且适用于多种聚合物。结论部分原文翻译：聚合物结晶对材料性能至关重要。这里研究人员展示了高频超声为可降解聚合物的结晶和极化提供了非热途径。超声介导的PLLA链排列诱导了β相晶体和稳定铁电驻极体，产生了接近不可降解PVDF的压电系数。该效应源于频率依赖的分子取向而非热激活。所得的压电US-PLLA具有高机电耦合、生物相容性和可降解性，实现了体内实时生理监测和心脏功能恢复。将该方法扩展到其他聚合物证明了其通用性，建立了超声驱动结晶作为创建瞬态植入式压电材料的通用平台，用于下一代生物电子医学，潜在应用包括心血管再生重塑、神经修复和骨软骨愈合。