综述：肿瘤治疗中的STING激动剂：结构药理学、有效活化的决定因素以及匹配屏障的治疗策略

《Biochemical Pharmacology》：STING agonists in tumor therapy: structural pharmacology, determinants of productive activation, and barrier-matched therapeutic strategies

　　

李晨毅|吴兰香

中国重庆市渝中区一学园路1号，重庆医科大学药学院，邮编400016

摘要

环GMP–AMP合成酶–干扰素基因刺激因子通路是重要的先天免疫轴，它将细胞质DNA检测与I型干扰素产生、树突状细胞激活以及下游T细胞活化联系起来。这些功能使得干扰素基因刺激因子（STING）成为癌症治疗中的重要靶点，推动了环二核苷酸、非核苷酸小分子以及具有特定配剂结构的激动剂的发展。然而，早期的临床经验表明，目标分子的激活与持续的抗肿瘤效果之间存在差距。要理解这一差距，需要从药理学角度进行分析，不仅要考虑通路层面的特征，还要结合激动剂的化学结构、结合方式、细胞内转运途径、暴露模式以及影响免疫反应的肿瘤环境因素。

在本综述中，我们总结了STING激动作用的结构、分子和生化基础，重点介绍了配体识别机制、物种特异性决定因素、转运要求，以及给药途径和制剂设计对药效的影响。随后，我们从障碍视角分析了肿瘤中STING激动作用面临的四大常见限制：细胞区室不匹配、代谢限制、细胞外环GMP-AMP的中和作用，以及持续输出不稳定问题。这些障碍有助于解释为何通路激活并不总能带来以抗原呈递细胞为核心的干扰素产生、T细胞活化以及持久的抗肿瘤免疫反应。最后，我们提出了针对不同障碍的治疗策略，并阐述了基于生物标志物的设计原则，以实现具有实际治疗作用的STING激活，而不仅仅是能够被检测到而已。

引言

环GMP–AMP合成酶–干扰素基因刺激因子通路将细胞质DNA检测与先天免疫激活相连接，通过I型干扰素的产生以及抗原呈递细胞的活化，进而启动适应性抗肿瘤免疫反应[1]、[2]。正是由于这一生物学特性，STING成为癌症治疗中的重要靶点，因为它能将肿瘤自身的基因组压力与免疫系统的识别功能联系起来。STING的激活可促进树突状细胞的成熟以及CD8⁺ T细胞的活化，早期关于STING激动剂的临床研究也表明，能够在患者体内实现目标部位的药效反应，包括细胞因子的产生以及与干扰素相关的免疫特征[3]、[4]。

然而，持续的抗肿瘤效果却并不稳定。在多种临床前模型和早期试验中，STING激动剂虽然能够引发可检测的通路激活，但却难以形成持续的免疫重塑，从而无法有效控制肿瘤生长[5]。这种激活与疗效之间的差距反映出一种转化医学上的问题：关键问题不仅在于STING是否可以被激活，还在于在何种肿瘤类型、细胞环境以及药物条件下，激活才能转化为持久的抗肿瘤免疫反应。

最近的综述将cGAS–STING激活视为癌症治疗的新机遇，也是一种克服治疗耐药性的策略[6]、[7]。不过，目前许多关于cGAS–STING在癌症中应用的综述仍然主要以通路生物学、细胞区室或治疗方式为主来阐述这一领域。这些视角固然有用，但往往无法解释为何相似类型的激动剂在不同肿瘤环境中会产生不同的效果，为何药效指标与临床疗效并不一致，或者在有多种治疗选择时该如何决策。因此，更符合临床需求的阐述方式应是将STING激动作用的机制与常见的转化失败模式联系起来，同时明确支持这些机制的证据强度。

此处讨论的四大障碍在证据成熟度上存在差异。对其解释时，我们会根据临床药效观察、人类肿瘤分析、临床前干预研究以及作者基于这些研究得出的推论来进行权重评估，而非将它们视为同等重要的临床现象。这样的排序有助于区分那些有患者或人类肿瘤数据支持的机制，与那些仍主要处于理论层面或仅为假设的障碍。

据此，我们确定了四种常见的障碍：细胞区室不匹配、代谢限制、细胞外cGAMP的中和作用，以及持续输出不稳定问题。这些障碍可作为评估STING激动作用为何无法产生有效抗肿瘤免疫反应的分类标准，而非可以互相替代或对所有治疗失败情况都具有同等解释力的因素。

后续章节首先会总结STING激动作用的结构、分子和生化基础，然后比较不同类型的激动剂及其给药方式。之后，我们将结合现有证据逐一分析这四种障碍，从而为肿瘤治疗中STING激动剂的发展提供基于证据的科学解读。

章节要点

STING的结构、配体识别及激活机制

cGAS–STING通路可将细胞质DNA检测的结果转化为靠近细胞膜的先天免疫信号。当cGAS结合到细胞质中的双链DNA后，会催化ATP和GTP合成2′3′-环GMP–AMP（2′3′-cGAMP）[8]。这种环二核苷酸作为内源性第二信使，可与STING结合，将DNA检测信号传递给下游的激酶以及干扰素调节因子3。

从目标激活到肿瘤治疗：为何激活STING的药物作用并不总能有效治病

临床研发过程中，STING激活与持续抗肿瘤效果之间的差距越来越明显。早期的肿瘤内给药试验就体现了这一问题。MIW815/AZDU-S100虽能引发炎症细胞因子的释放以及外周T细胞的克隆扩增，但客观的临床疗效并不理想[3]。与spartalizumab联合使用时，MIW815确实产生了目标部位的药效反应，但整体缓解率仅为10.4%[45]。E7766同样只能引发短暂的干扰素相关反应。

机制基础

第一种障碍是STING激动剂的作用部位与能够产生有效抗肿瘤免疫反应的部位之间不匹配。在很多给药情况下，激动剂可能分布在整个肿瘤细胞、间质细胞以及广泛响应的免疫细胞中，而非集中在富含cDC1的抗原呈递细胞区域，尽管肿瘤细胞中的激活效应仍会受到具体环境的影响。在这种条件下，局部的通路活性和细胞因子产生

机制基础

第二种障碍出现在靶向细胞区室之后。即便STING激动剂成功到达富含cDC1的抗原呈递细胞区域，如果这些细胞缺乏执行TBK1–IRF3通路所驱动的干扰素生成能力，那么有效的信号传导仍可能受到限制。在糖酵解受限、乳酸浓度高、缺氧或营养匮乏的肿瘤微环境中，虽然STING能够感知到信号，但下游的基因转录反应却十分迟缓。这一障碍的代谢机制可概括为

机制基础

第三种障碍源于细胞外环境。由于肿瘤细胞存在持续的基因组不稳定现象，它们可能是2′3′-cGAMP的主要来源，而肿瘤内部的STING信号传导往往会被抑制[2]、[61]、[62]。在这种情况下，免疫反应的启动可能依赖于源细胞向具有STING活性的间质细胞或免疫响应细胞释放cGAMP。

这种旁分泌激活作用取决于cGAMP的释放、在细胞外的稳定性以及邻近免疫细胞的摄取能力。

机制基础

所谓“持续输出不稳定”是一种新的时间维度上的药理学概念，而非已经得到临床验证的失败模式。它描述的是一种情况：虽然STING确实被激活了，但由于激活的时间模式或空间分布发生改变，导致长期产生的免疫反应质量下降。在这种模式下，虽然通路激活和细胞因子产生可以被检测到，但反复、长时间或广泛分布的激活会使免疫反应偏离以抗原呈递细胞为核心的干扰素生成路径，转向其他方向。

与障碍相匹配的治疗策略

上述四种障碍既可作为机制分类，也可作为治疗失败的类型。与某种障碍相匹配的治疗策略应明确说明其主要针对哪种失败模式，还有哪些问题尚未解决，以及何种生物标志物条件适合使用该策略。表5根据每种策略最可能解决的障碍类型，对针对STING的各类治疗策略进行了整理。

接下来的各小节将依次介绍这些治疗策略。

物种差异与模型转化带来的额外障碍

物种差异和模型转化更多是一种影响研究结论的边界因素，而非第五种肿瘤相关障碍。前述四种障碍主要探讨了STING激活在肿瘤环境中为何会失去作用，而物种和模型的适用性则决定了临床前研究系统能否保留与人类相似的药理特性和障碍结构，从而为有效分析这些障碍提供依据。

最典型的反例就是DMXAA，它在小鼠模型中表现出很强的抗肿瘤活性，但在实际人体试验中却未能取得预期效果。

基于生物标志物的STING激动剂研发的优先事项

由于往往尚未明确主要的障碍所在，且治疗方案也未针对具体的失败模式进行设计，因此很难通过STING激动剂实现持续的抗肿瘤效果。因此，目前的研发重点应该是先确定具体的失败模式，然后再决定是否增加剂量或组合不同药物。

结论与展望

STING依然是癌症治疗领域中最具研究价值的先天免疫靶点之一，但近年来的研究结果表明，仅仅实现目标分子的激活并不足以保证治疗效果。要产生有效的抗肿瘤免疫反应，需要在合适的免疫细胞环境中激活STING，同时保持良好的细胞状态、稳定的细胞间信号传递，以及持续的信号暴露。构建障碍分析框架的意义并不在于它能解释所有的治疗失败案例，而在于它能够帮助我们更清晰地理解问题所在。

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CRediT作者贡献说明

李晨毅：文章撰写——审阅与编辑、文章撰写——初稿编写、方法学设计、实验研究、数据分析、概念构思。 吴兰香：项目指导、项目管理、资金筹措。

未引用参考文献

[42]、[109]、[110]。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。