综述：癌症中的细胞手性：在恶性进展和肿瘤转移中的作用

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Cell chirality in cancer: Emerging roles in malignant progression and tumor metastasis

　　

Tongyao Hu|Jueyao Zou|Ziyan Zhu|Zhengyu Zhang|Yanhong Pan|Yin Lu|Wenxing Chen

摘要

细胞手性是一种新发现的细胞特性，具有表型特异性，与细胞迁移、细胞分化、细胞器定位以及器官不对称性有关。维持正常的细胞手性对于保持生物体的生理功能至关重要。近年来，细胞手性在肿瘤研究领域得到了越来越多的关注，尤其是在肿瘤转移方面。在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞通过上皮-间质转化获得迁移和侵袭能力，这一过程与细胞手性的动态重编程密切相关。肿瘤细胞及其他周围细胞的手性变化不仅通过调节细胞与细胞外基质的相互作用、集体迁移模式以及免疫逃逸来提高转移效率，还会增加血管通透性。本文全面系统地探讨了细胞手性与肿瘤转移之间的复杂关系，详细总结了调控细胞手性的分子机制，介绍了常用的检测方法，并研究了针对细胞手性的潜在治疗策略。鉴于细胞手性在调控肿瘤转移中的关键作用，进一步研究这一领域有望为癌症治疗带来革命性变革，为开发针对肿瘤转移的新治疗策略奠定基础。

引言

细胞手性是细胞的一种固有属性，指的是细胞或细胞群在形态、运动和功能方面的镜像不对称性。这种不对称性存在于从分子层面到器官层面的多个生物学尺度上[1]。在单细胞层面，手性主要表现为细胞骨架的不对称自组织、细胞器的偏侧定位以及定向迁移的偏侧性[1]、[2]、[3]。在多细胞层面，手性行为包括在几何约束下的协同集体迁移以及在组织构建过程中的固定空间模式，这些都有助于器官的发育和功能实现[4]、[5]、[6]。活细胞成像、微流控技术以及单细胞测序技术的进步加快了对细胞手性及其病理意义背后分子机制的研究。研究表明，对细胞手性的靶向操控能够直接影响细胞的命运决定。在间充质干细胞中诱导顺时针方向的手性可促进其向脂肪细胞分化[7]，这凸显了手性在细胞分化中的功能重要性。手性不均匀的细胞难以形成完整的细胞连接，从而导致连接中断和内皮通透性增加[8]。越来越多的证据表明，手性失调与多种疾病相关，包括先天性心脏病、阿尔茨海默病以及肿瘤转移[6]、[9]、[10]、[11]。因此，细胞手性不仅被视为调节疾病进展的一个极具前景的干预点，也被视为治疗策略的潜在靶点。

肿瘤转移是导致癌症相关死亡的主要原因，涉及一系列复杂的进程，包括从原发部位脱离、侵入周围组织、进入循环系统，最终在远处器官定植[12]。传统研究主要聚焦于基因突变、表观遗传改变以及肿瘤微环境等经典机制。然而，这些视角仍不足以完全解释转移过程中所观察到的高度有序性和方向性。作为新的调控维度，细胞手性为理解肿瘤转移背后的复杂机制提供了新的视角。研究表明，在转移过程中，肿瘤细胞会经历上皮-间质转化以获得迁移和侵袭能力，这一过程可能与细胞手性的动态重编程密切相关[13]。此外，细胞手性似乎还通过调控肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用、引导集体迁移模式、改变丝状伪足的构成（如左弯和右弯的丝状伪足），以及破坏内皮屏障的完整性来调节转移的方向和效率[4]、[8]、[14]、[15]。作为细胞行为的基本调控因子，细胞手性在肿瘤转移中确实起着关键作用。阐明其形成机制、检测方法以及与肿瘤发生和转移的功能关联，有望为发现新的治疗靶点和干预策略提供依据。

本综述从肿瘤生物学的角度概述了细胞手性，系统总结了其主要表现和分子基础，阐述了其与肿瘤转移的关系及潜在的调控机制，同时还分析了现有研究方法的优点和局限性。此外，本文还总结了针对细胞手性的具有前景的治疗药物和创新策略，为开发针对肿瘤转移的新治疗策略提供了新的思路和方向。

章节节选

细胞手性

手性并非仅仅是分子层面的属性，它存在于多个生物学组织层次上。氨基酸和糖类等生物分子都具有手性，而这与其生物功能密切相关[16]。通过非共价组装，这些手性分子进一步形成螺旋丝状结构或扭曲纤维状结构，从而产生超分子手性[17]、[18]、[19]。这与结构上的不对称性有所不同

集体迁移与方向性：由细胞手性驱动的转移模式

在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞更倾向于通过集体迁移而非单个细胞的方式侵入血管，这种策略不仅能提升转移潜力，还能增强治疗抗性[70]、[71]。这种协同入侵依赖于细胞群体内的空间和方向一致性，而这一过程本质上是由细胞手性引导的[4]、[72]、[73]、[74]、[75]。作为多细胞有序性的核心驱动因素[4]、[74]，手性通过多种方式影响转移效率

检测细胞手性的方法

目前检测细胞手性的方法主要是基于成像技术的分析，这些分析在二维（2D）和三维（3D）培养系统中进行（图4，表1）。这些方法的核心原理一致：都是通过显微镜观察到的形态或行为不对称性来推断细胞手性，并通过图像分析对其进行量化。在二维培养系统中，最常用的方法是把细胞培养在微图案化基底上，通过细胞黏附等方式

通过干预细胞手性治疗肿瘤转移的潜在策略

细胞骨架是细胞手性的核心执行者，其动态组装直接决定了细胞的形态和定向迁移[1]、[2]、[22]。在那些能够调控肌动蛋白束组装的药物中，有一些已在临床前模型中被证实具有抑制肿瘤转移的作用（图6）。例如，fascin抑制剂NP-G2–044能够破坏fascin与肌动蛋白之间的交联，已被证明可以显著抑制肿瘤细胞的

结论

作为细胞行为的重要生物物理特性，手性通过调控动态的细胞骨架组装、极性蛋白的空间分布以及机械信号转导，在肿瘤转移过程中发挥着关键作用。它影响着整个转移过程，包括单细胞的定向迁移、集体侵袭、局部信号激活以及系统性的细胞间相互作用。尽管细胞手性的表现形式和分子基础已逐渐被

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金的资助（项目编号：82304900、82274150、82374322）。

利益冲突声明

作者们不存在利益冲突。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金的支持。