综述：PTEN：通过调控转录重新定义癌症中的肿瘤抑制功能

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：PTEN: Redefining tumor suppressor functions in cancer by regulating transcription

　　

J.S. Fathima Hameed|Sougata Ghosh Chowdhury|Parimal Karmakar|Trivadi Sundaram Ganesan|Ananda Mukherjee

摘要

肿瘤抑制蛋白PTEN是一种具有双重特异性的蛋白质和脂质磷酸酶，它通过抑制细胞生长和增殖途径来阻止肿瘤形成。在细胞内，PTEN存在于细胞膜、细胞质和细胞核中，以依赖磷酸酶和独立于磷酸酶两种方式发挥作用。PTEN基因在癌症中常常发生突变，从而导致其功能丧失。癌细胞会改变基因表达模式，通过激活原癌基因和使肿瘤抑制基因失活来实现恶性转化。尽管已有大量关于PTEN在癌症中调控机制的研究，但其在转录调控中的作用却尚未得到充分重视。本综述探讨了PTEN影响基因表达的各种机制，重点关注其不断发展的染色质相关功能。研究PTEN在转录调控中的更广泛作用，可为针对癌症中PTEN缺陷的治疗提供新思路。

引言

通过对多种晚期散发性癌症中纯合缺失现象的研究，1997年人们在人类10号染色体10q23位置发现了一个潜在的肿瘤抑制基因[1]、[2]。同年，在同一基因位点还发现了种系突变，这种突变会导致Cowden病的蛋白产物失活，该病表现为多发性错构瘤，是一种与发育缺陷及癌症风险增加相关的遗传疾病[3]。不久之后，人们又鉴定出一种具有内在酪氨酸磷酸酶活性的蛋白质，并将其对应的基因定位在10号染色体10q23上[4]。由于该基因产物与蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的auxilin以及细胞骨架结合蛋白tensin在序列上存在同源性，因此将该基因产物命名为10号染色体上的磷酸酶和tensin同源物缺失基因，简称PTEN。后来，人们利用含有磷酸化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的重组蛋白及肽底物，证明了PTEN具有双重特异性磷酸酶活性[5]。然而，一项具有里程碑意义的研究表明，PTEN能够使脂质第二信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）去磷酸化[6]，从而确定PTEN是一种真正的肿瘤抑制因子，它在细胞生长和增殖调控轴上起着磷脂酰肌醇3-磷酸酶的作用。直到后来有研究揭示PTEN参与了对黏着斑激酶酪氨酸磷酸化的磷酸酶依赖性抑制[7]，以及通过使衔接蛋白Src同源物和胶原（SHC）上的酪氨酸残基去磷酸化来抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路[8]，PTEN作为蛋白磷酸酶的生理底物才被明确界定。这些研究明确了PTEN作为细胞骨架调节因子在限制细胞迁移方面的作用，并确定了其在生理环境中的脂质磷酸酶和双重特异性蛋白磷酸酶身份。

自PTEN被发现以来，家族性癌症易感综合征以及许多散发性恶性肿瘤中的PTEN基因突变已被广泛记录在案[9]、[10]、[11]。PTEN的突变谱可通过多种机制导致其功能丧失，包括基因突变以及引发其转录抑制的表观遗传失活[12]。随着时间推移，已有大量研究致力于探究PTEN的细胞分布、结构与功能、调控机制以及信号网络，以阐明其在正常状态和疾病状态（包括癌症）中的作用[13]、[14]。

根据Vogelstein关于肿瘤抑制基因功能分工的经典假说[15]，PTEN既可作为直接限制细胞生长和增殖的“守门人”[16]、[17]，也可通过维持基因组稳定性发挥“守护者”的作用[18]、[19]。这两种功能是通过精细调控细胞周期过程实现的[20]，而这一过程的失调则会导致肿瘤发生[21]、[22]、[23]。随着全基因组技术的出现，PTEN已被视为全局性和特定情境下转录程序的关键调控因子。尽管已有大量研究探讨了PTEN的转录本及其蛋白产物的调控机制[24]、[25]，但目前尚缺乏一篇全面综述，阐述PTEN如何通过多种机制调控转录，进而影响细胞的生理和病理状态。

本文概述了PTEN的结构与功能关系，这一关系为进一步研究PTEN与转录机制各组分之间的直接和间接相互作用、从而调控基因表达奠定了基础。最后，我们总结了未来的研究方向，并就针对PTEN功能丧失型肿瘤进行转录调控的可行性提出了自己的观点。

章节要点

PTEN的结构与功能关系

人类中的PTEN基因编码一种由403个氨基酸组成的蛋白质[1]、[2]。该蛋白质包含五个不同的区域：一段14个氨基酸长的氨基末端尾部（1–15 aa），负责促进膜结合和亚细胞定位；一段170个氨基酸长的双重特异性磷酸酶（DUSP）结构域（16–186 aa），对催化活性至关重要；一段165个氨基酸长的C2结构域（187–352 aa），主要负责调控催化活性；以及一段47个氨基酸长的羧基末端尾部（CTT）（353-400 aa），其功能为

PTEN在转录调控中的作用

PTEN在多个层面受到调控，包括基因层面[43]、转录层面[24]、转录后层面[44]、翻译后层面[25]、蛋白质-蛋白质相互作用层面[45]以及表观遗传层面[46]。这些调控机制使其既能通过典型的双重特异性蛋白质和脂质磷酸酶功能[47]，也能通过非典型的核内途径[48]发挥生理作用，在这些途径中，PTEN还会通过与转录机制的染色质组分相互作用来调控转录。

PTEN在肿瘤治疗中的临床意义

当PTEN功能缺失时，可通过合成致死效应作为治疗靶点。合成致死效应是指两个分子事件同时发生时会诱导细胞死亡，而单独发生每个事件则不会影响细胞的存活能力[176]、[177]。一个著名的例子是乳腺癌I型易感蛋白（BRCA1）与PARP1之间的合成致死相互作用，在BRCA1突变细胞中，若抑制DNA修复酶PARP1，就会因

结论与未来展望

PTEN长期以来一直与基因表达密切相关。作为控制细胞生长和增殖的核心调控轴PI3K/AKT/mTOR/S6K的抑制剂，PTEN可通过依赖磷酸酶的机制以及独立于磷酸酶的机制，影响整体基因表达以及特定基因位点的表达。它主要通过以下途径实现这一功能：a) 通过信号通路间接发挥作用；b) 直接或间接地与转录因子和RNA聚合酶相互作用；c) 直接或间接地与表观遗传修饰因子发生相互作用。

作者贡献

FH、SGC和AM负责撰写了手稿。PK、TSG和AM参与了手稿的编辑工作。所有作者都阅读并通过了手稿。

利益冲突声明

作者们不存在任何利益冲突。

致谢

本研究得到了DST-SERB的资助[项目编号CRG/2018/002632]，同时还部分获得了DBT-Ramalingaswami重入奖学金的资助[项目编号BT/RLF/Re-entry/03/2016]。