综述：绘制脑肿瘤特征中的表观遗传改变图谱

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Mapping epigenetic alterations across brain tumor hallmarks

　　

Celeste Antonacci|Luana Abballe|Angela Di Giannatale|Evelina Miele

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  恶性脑肿瘤属于高度异质且侵袭性强的癌症，这凸显出需要新的治疗手段。
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  表观遗传机制与基因改变相互协作，共同推动脑肿瘤的发展与进展。
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  多种表观遗传调控异常的基因与癌症的一个或多个特征相关通路有关。
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  表观遗传改变决定了脑肿瘤的特征，并揭示出可针对的肿瘤弱点。

引言

中枢神经系统肿瘤是一组高度异质的疾病，包含100多种在临床和生物学上各有差异的肿瘤类型。这类肿瘤大多起源于大脑，其恶性程度差异极大：从那些通常可通过手术治愈的惰性低级别肿瘤，如毛细胞星形细胞瘤，到预后极差、对治疗反应不佳的高度侵袭性癌症，如胶质母细胞瘤。尽管这类肿瘤相对罕见，根据2022年GLOBOCAN报告，全球每年新增病例约321.370例[1]，但由于其较低的生存率、在儿童及年轻人群中的高发率[2]，以及现有治疗带来的长期神经系统和全身毒性[3]，它们给公共卫生带来了沉重的负担。

近年来，中枢神经系统肿瘤的分类发生了重大变化[4]、[5]。组织病理学评估与分子及表观遗传学分析的结合改变了诊断标准，使得现有的肿瘤类别更加精细，同时也有助于发现此前未被识别的肿瘤类型。最新的世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS 5）正式纳入了这些进展，强调了表观遗传调控在确定肿瘤特征、细胞谱系及肿瘤内部异质性方面的核心作用。

这一理念在某些脑肿瘤中尤为重要，尤其是儿童恶性肿瘤，这类肿瘤通常突变负荷较低，但表观遗传调控因子的异常频率却很高。典型的例子包括3组髓母细胞瘤[6]、室管膜瘤[7]以及非典型畸胎样/横纹肌样瘤[8]，在这些肿瘤中，染色质重塑复合体、组蛋白修饰因子以及DNA甲基化机制的异常都起着重要的致癌作用。在此背景下，DNA甲基化分析已成为现代神经肿瘤学的核心工具，为肿瘤分类、风险分层以及临床决策提供了有力支持[9]。值得注意的是，诸如胶质母细胞瘤中的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化这类生物标志物，不仅具有预后价值，还能预测患者对替莫唑胺等烷化剂的治疗反应[10]。

尽管取得了这些进展，目前对于中枢神经系统肿瘤中表观遗传改变的了解仍然零散，且大多局限于特定肿瘤类型。此外，表观遗传调控在癌症各类基本过程中的更广泛影响也尚未完全阐明。在这方面，癌症特征的框架为理解表观遗传改变的功能后果提供了有力的视角。

传统的癌症特征，包括维持增殖信号、逃避生长抑制因子、抵抗细胞死亡、实现复制性永生、促进侵袭与转移、重新编程细胞代谢、避免免疫攻击以及引发基因组不稳定性，都直接或间接地受到表观遗传机制的影响[11]。在中枢神经系统肿瘤中，这些过程往往因神经微环境的不同而表现出独特特点。例如，在髓母细胞瘤中，增殖信号常常由SHH和WNT等发育信号通路驱动[12]、[13]，而细胞死亡的抵抗则得益于表观遗传机制介导的凋亡调节因子的沉默[14]。同样，许多原发性脑肿瘤表现为弥漫性浸润而非明显的转移，这反映了控制细胞迁移及其与细胞外基质相互作用的独特表观遗传程序[15]。

新兴的癌症特征，如细胞衰老以及表型可塑性的释放，也在中枢神经系统肿瘤中具有重要意义。表观遗传重编程使得细胞状态之间能够动态转换，从而促进肿瘤异质性、治疗耐药性以及癌干样细胞的存活[16]、[17]。在此背景下，最近提出的“非突变性表观遗传重编程”这一特征尤为关键，因为它体现了癌细胞能够在不改变DNA序列的情况下实现基因表达的可遗传性变化，从而将多个癌症特征联系在了一起。

在本综述中，我们旨在全面概述主要中枢神经系统肿瘤类型中的表观遗传调控情况，重点探讨基因调控网络的改变以及异常表达的微小RNA。我们将分析表观遗传机制如何与癌症特征相关的过程相互作用并协同发挥作用，从而为理解肿瘤生物学提供整体视角。此外，我们还会介绍新兴的表观遗传治疗策略，以及它们在针对癌症特征相关的致癌通路方面的潜力。深入理解中枢神经系统肿瘤中相互关联的表观遗传景观，对于阐明肿瘤的发生、进展及治疗耐药机制至关重要。最终，这些知识有望为开发更为精准、合理的表观遗传干预方法提供依据，从而改善患有这类疑难恶性肿瘤患者的预后。

章节要点

脑肿瘤中的表观遗传调控

表观遗传学指的是基因表达发生的可遗传且可逆的变化，而这些变化并不伴随底层DNA序列的改变。主要的表观遗传机制包括组蛋白修饰、DNA甲基化、染色质重塑以及微小RNA（miRNAs）[19]、[20]。

这些过程由表观遗传调节因子调控，它们可从功能上分为三类：i）写入因子，这类因子能够催化在核苷酸碱基及特定氨基酸上添加化学基团

表观遗传学与癌症特征

表观遗传改变通过调控多种维持肿瘤恶性的细胞过程，在脑肿瘤的发病机制中起着核心作用（见图1）。通过DNA甲基化、组蛋白修饰以及微小RNA表达的动态变化，肿瘤细胞能够重新构建基因调控网络，从而实现不受控制的增殖、逃避生长抑制、抵抗凋亡，并保持干细胞样特性。这些可逆的修饰不仅会推动肿瘤发生进程，还会产生

利用表观遗传药物靶向癌症特征

表观遗传学影响着多种癌症特征，它调控着与肿瘤发生、进展及维持相关的关键过程。鉴于表观遗传机制的可逆性以及它们同时调控多种癌症特征的能力，使用表观遗传药物成为一种极具吸引力的策略，可用于针对肿瘤生物学的多个方面。不过，将表观遗传药物作为单一疗法用于实体瘤的临床应用，至今仍受到效果不佳等因素的限制

结论与未来方向

2000年，Hanahan和Weinberg首次提出了“癌症特征”概念，这一理论为研究人类肿瘤的动态性、适应性和异质性提供了理论模型，对癌症生物学研究产生了深远影响[69]。在过去的20年里，癌症生物学的理论框架不断扩展，已确定的癌症特征数量也从最初的6种增加到了10种[157]。有趣的是，几乎所有的癌症特征都受到

致谢

C.A.和L.A.在数据研究及论文撰写方面做出了重要贡献。E.M.负责监督整个研究过程。在论文提交之前，E.M.和A.D.G.对论文进行了审阅和修改。所有作者均已同意这篇论文的发表。

利益冲突声明

作者声明存在以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：

致谢

本研究得到了意大利卫生部的当前研究资金支持。该资助方并未参与研究设计、数据收集、数据分析与解释，也未参与本文的撰写工作。