《Biomaterials》：Gut-Derived Macrophages as Endogenous Carriers for Brain-Targeted Cisplatin Nanotherapy
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应工|严杰|杨宇贺|周中华|陈安梅|杜烨|吴少全|苗阳宝电子科技大学医学院四川医学科学院四川省人民医院血液科，第一环路西二段32号摘要由于血脑屏障的存在以及传统化疗效果有限，中枢神经系统淋巴瘤难以治疗。本文报道了一种受生物启发的顺铂基纳米药物，该药物利用肠道来源的巨噬细胞作为内源
应工|严杰|杨宇贺|周中华|陈安梅|杜烨|吴少全|苗阳宝
电子科技大学医学院四川医学科学院四川省人民医院血液科，第一环路西二段32号
摘要
由于血脑屏障的存在以及传统化疗效果有限，中枢神经系统淋巴瘤难以治疗。本文报道了一种受生物启发的顺铂基纳米药物，该药物利用肠道来源的巨噬细胞作为内源性载体实现靶向大脑输送。通过对人类和鼠类中枢神经系统淋巴瘤样本的单细胞转录组分析，发现肿瘤病灶中存在此前未被识别的肠道巨噬细胞富集现象，这表明存在肠道-免疫系统-大脑的物质传输途径。基于这一发现，研究人员构建了一种分层纳米结构（Cdp NM），其包含能够实现药物可控释放的顺铂-吡嗪并喹喔啉核心，以及可通过有机阴离子转运途径促进巨噬细胞摄取并诱导自噬的海藻糖外壳。口服给药后，Cdp NM会被肠道巨噬细胞吞噬并转运至脑肿瘤处。在激光照射下，慢光效应会引发顺铂的局部释放，从而有效杀死肿瘤细胞。同时，巨噬细胞中的自噬作用会增强抗肿瘤免疫反应。在原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤模型中，该系统均实现了显著的肿瘤抑制效果并延长了动物存活时间。这项工作建立了一种化学可编程策略，利用内源性免疫细胞实现无创的脑部靶向化疗，为治疗颅内恶性肿瘤提供了新思路。
引言
中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见但恶性程度极高的肿瘤，主要影响中枢神经系统，可发生于大脑、软脑膜、脊髓、脑脊液及眼部组织等部位，导致较高的发病率和死亡率。尤其是对于老年患者而言，预后极为不良，5年生存率仅在20%-30%之间[1]、[2]。目前主流的治疗方案是高剂量甲氨蝶呤联合巩固性化疗和放疗[3]。然而，环磷酰胺和多柔比星等传统化疗药物因受到血脑屏障严格调控机制的限制，其在治疗中枢神经系统淋巴瘤方面的效果并不理想[4]、[5]。
为解决血脑屏障通透性问题，许多研究探索了利用配体修饰、肽修饰或毒素修饰的纳米粒子，以及侵入性的物理和生化方法，以提高药物输送效率[6]、[7]、[8]。不过，这些侵入性操作不仅需要复杂的仪器设备，且药物输送效率有限，同时还存在生物安全方面的顾虑，从而影响了这些治疗方法的效果[9]。因此，寻找一种更安全、更有效的无创药物输送系统，突破血脑屏障以治疗中枢神经系统淋巴瘤，已成为当务之急。
自2011年“微生物群-肠道-大脑轴”概念提出以来，相关研究日益增多，旨在阐明肠道与大脑健康之间的复杂关系，以及肠道-大脑轴相关药物的输送机制[10]、[11]。这一轴索包含胃肠道与中枢神经系统之间的双向生化信号传导路径，涉及免疫系统、肠神经系统、迷走神经以及肠道菌群等多种元素[12]、[13]。近期研究显示，在脑部疾病发作时，肠道中的免疫细胞会迁移到中枢神经系统，进而参与疾病的进展过程[14]、[15]、[16]。利用这一现象，通过肠道中的免疫细胞输送药物，有望实现高效的无创药物递送至中枢神经系统。
在本研究中，通过对人类中枢神经系统淋巴瘤样本及相应小鼠模型的单细胞数据进行生物信息学分析，发现中枢神经系统淋巴瘤病灶中存在肠道巨噬细胞聚集现象。研究人员将这些巨噬细胞视为“战略盟友”，设计出一种仿生的顺铂衍生的石榴形纳米药物（Cdp NM），该药物可通过有机阴离子转运体选择性靶向这些巨噬细胞，从而将顺铂高效递送至大脑。Cdp NM还能通过诱导自噬并触发免疫反应来提升顺铂的疗效，同时充分利用激光诱发的慢光效应与肿瘤微环境的协同作用。慢光效应是指光线在与某些介质相互作用时传播速度显著减慢甚至停止的现象，这一特性能够提高能量密度，并延长光与物质之间的有效作用距离，进而提升石榴形等紧凑型纳米颗粒的结构性能，而这些纳米颗粒正是该系统的重要组成部分[17]、[18]。所制备的Cdp NM表面较为粗糙不平，当受到激光照射时，其非镜面表面会产生多次漫反射，使得光线在纳米颗粒间反复散射和重新吸收，这一过程大幅延长了激光与颗粒之间的作用时间，从而使材料具有更高的光热转换效率。
这种仿生系统结合了顺铂、吡嗪并喹喔啉和海藻糖三种成分，借助激光诱发的慢光效应以及肿瘤微环境的作用，实现顺铂的释放，同时诱导免疫细胞发生自噬并激活肿瘤免疫反应，从而优化中枢神经系统淋巴瘤的化疗效果。顺铂作为金属核心，由吡嗪并喹喔啉稳定，形成类似石榴结构的稳固框架，而海藻糖——一种通过α,α-1,1-糖苷键连接的天然二糖——则构成药物的外层外壳。值得一提的是，海藻糖赋予了这种纳米药物独特的功能，使其能够通过有机阴离子受体靶向肠道巨噬细胞，将这些巨噬细胞转化为“战略盟友”，帮助药物送达大脑，并通过诱导自噬增强大脑的免疫反应。
在该系统中，吡嗪并喹喔啉不仅能够稳定顺铂，还能在激光诱发的慢光效应及肿瘤微环境的作用下促使顺铂实现可控释放，进一步提升其治疗效果。这种类似石榴形的仿生纳米药物能够特异性靶向肠道巨噬细胞，提高口服给药的效率，同时促进顺铂从肠道向大脑的转移。一旦进入中枢神经系统淋巴瘤的微环境，激光诱发的慢光效应与精准的顺铂释放相结合，就会引发自噬反应，进而激活肿瘤免疫系统，清除中枢神经系统淋巴瘤细胞。本研究提出了一种具有前景的个性化无创仿生策略，用于治疗中枢神经系统淋巴瘤，有望突破现有治疗瓶颈，改善患者的治疗效果。
章节节选
肠道巨噬细胞：中枢神经系统淋巴瘤中的关键驱动因素与纳米药物载体
讨论
本研究介绍了一种仿生的顺铂衍生的石榴形纳米药物（Cdp NM），该药物利用肠道巨噬细胞作为“战略盟友”。这些巨噬细胞能够通过其膜上的有机阴离子转运体协助纳米药物输送，在特定刺激因子（Csf2ra）的作用下，使Cdp NM能够通过肠道-大脑轴传递至中枢神经系统淋巴瘤病灶。在肿瘤微环境中，在相应因素的作用下，
结论
综上所述，本研究提出了一种仿生的顺铂衍生的类似石榴形的纳米药物（Cdp NM），该药物借助肠道-大脑轴介导的药物输送机制以及慢光效应，有效克服了中枢神经系统淋巴瘤治疗的诸多难题。通过生物信息学分析单细胞数据，发现了中枢神经系统淋巴瘤病灶中存在肠道巨噬细胞聚集的现象，研究人员便利用这些免疫细胞作为“战略盟友”，帮助药物穿过血脑屏障。该工程化系统由顺铂
统计分析
所有数据均以平均值±标准差的形式呈现。两组数据之间的差异采用学生t检验进行分析；对于多组数据的比较，则先进行单因素方差分析，再结合Sidak事后检验；若需分析重复测量数据或不同组别下的多种条件，则采用双因素方差分析并配合Tukey事后检验。统计分析为双尾检验，显著性水平设定为
小于0.05。所有计算均使用GraphPad Prism 8.0软件（GraphPad Software公司出品）完成。
报告总结
有关本研究设计的其他详细信息，可查看与本文关联的Nature Portfolio报告总结。
CRediT作者贡献说明
杨宇贺：论文撰写——初稿撰写，数据整理。 周中华：论文撰写——初稿撰写。 应工：论文撰写——审阅与编辑，论文撰写——初稿撰写，数据整理。 严杰：论文撰写——初稿撰写，数据整理。 吴少全：论文撰写——初稿撰写。 苗阳宝：论文撰写——审阅与编辑，论文撰写——初稿撰写，资金筹集，数据整理。 陈安梅：论文撰写——初稿撰写。 杜烨：论文撰写——初稿撰写
数据可用性
支撑本研究结果的主要数据均收录在论文正文及其补充信息中。原始数据也随论文一同提供。本研究生成的所有数据，经相应作者同意后均可获取。
利益冲突声明
? 作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
致谢
本项研究部分得到了国家自然科学基金（编号32401173、82271120）、四川省自然科学基金面上项目（编号24NSFSC2373）、四川医学科学院及四川省人民医院资助（编号30420220004）、四川省科技计划项目（编号24GJHZ0072）、成都市科学技术局技术创新研发项目（编号2024-YF05-00983-SN）以及北京市自然科学基金海淀区原创创新项目的大力支持。
