《Cellular Signalling》：Inorganic phosphate beyond a mineral: Signal transduction in multi-organ pathology
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Amanda Lima Silva|Beatriz Bereda da Silva Freitas|Pedro Henrique Silva Oliveira|Filipe de Oliveira-Nascimento|Frederico Freire Bastos|Marco
Amanda Lima Silva|Beatriz Bereda da Silva Freitas|Pedro Henrique Silva Oliveira|Filipe de Oliveira-Nascimento|Frederico Freire Bastos|Marco Antonio Lacerda-Abreu
巴西里约热内卢州立大学罗伯托·阿尔坎塔拉·戈麦斯生物学研究所生物化学系，里约热内卢20550-013，里约热内卢州，巴西
摘要
无机磷酸盐是重要的细胞代谢物质，其浓度过高会触发一系列信号传导级联反应，进而导致多个器官系统的病理重塑。本综述综合了血管、肾脏和肿瘤学领域的研究证据，揭示了高磷血症如何扰乱八条保守的信号通路——AMPK、ERK1/2、HIF-1α、JAK–STAT、KEAP1/NRF2/p62、NF-κB、TGF-β1和Wnt/β-catenin——以及这些通路如何通过共同的调控节点引发血管钙化、肾纤维化和肿瘤进展。磷酸盐过载会抑制具有细胞保护作用的激酶AMPK，同时激活ERK1/2信号通路，促使血管平滑肌细胞向成骨细胞方向分化，并引发内皮细胞凋亡。高浓度的磷酸盐产生的氧化应激会在正常氧分压条件下稳定HIF-1α，并激活JAK–STAT3信号通路，从而维持促炎性的肿瘤微环境。NF-κB的持续激活则将磷酸盐毒性与继发性甲状旁腺功能亢进、肝脏铁代谢紊乱以及癌细胞的上皮-间质转化联系起来。TGF-β1和Wnt/β-catenin通路则负责调控血管和肾脏组织中的细胞外基质重塑。由于这些通路在AMPK、ERK1/2和NF-κB方面存在机制上的关联，因此这些激酶成为治疗的关键靶点。恢复AMPK活性或抑制ERK1/2和NF-κB信号通路，可能是缓解各种疾病中全身性磷酸盐毒性的有效策略。
引言
无机磷酸盐在细胞生物能量学中起着关键作用，它是糖酵解和氧化磷酸化过程中生成ATP的底物。此外，它还是核酸、磷脂以及许多参与代谢调控的磷酸化中间产物的重要结构成分[1]、[2]。对于健康成年人而言，每日所需的磷摄入量约为700毫克，不过这一数值可能会因营养状况的不同而有所变化[3]。磷酸盐平衡紊乱与多种病理结局密切相关[4]。高磷血症是指血液中磷酸盐浓度升高，它是慢性肾病患者发病和死亡的重要诱因[5]。在临床上，高磷血症可根据浓度分为轻度（1.44–1.76毫米摩尔/升）、中度（1.76–2.08毫米摩尔/升）和重度（>2.08毫米摩尔/升）三类[6]。
越来越多的证据表明，磷酸盐过载会导致氧化应激和细胞内信号传导紊乱，从而加速疾病进展[3]、[7]。在慢性肾病中，肾单位逐渐丧失、炎症反应、肌成纤维细胞活化以及细胞外基质积累最终会导致纤维化并发展为终末期肾病。TGF-β、Wnt/β-catenin、NF-κB和RAAS等关键信号通路会引发脂毒性、氧化应激、炎症反应和纤维化重塑，这些都是延缓慢性肾病进展的重要治疗靶点[7]。
血管钙化是磷酸盐失衡带来的另一严重并发症。其特征是血管壁中沉积钙磷晶体，这类情况常见于慢性肾病、糖尿病和衰老人群中[8]、[9]。这一过程涉及血管平滑肌细胞发生成骨-软骨转化，同时还会出现细胞凋亡、细胞外基质重塑和炎症反应。Wnt、MAPK、PI3K/Akt和mTOR等通路会调控这些过程，而这些通路的紊乱则会加速钙化进程并增加心血管疾病风险。针对这些信号传导级联反应的治疗策略有望减轻血管钙化及其并发症[9]。为了找到开发针对性疗法的有效途径，开展基因组研究并绘制分子信号通路图谱对于理解疾病发病机制至关重要[10]、[11]。
除了影响肾脏和血管的慢性疾病外，磷酸盐还会影响肿瘤生物学特性。在乳腺癌这种异质性强且侵袭性高的恶性肿瘤中，肿瘤微环境对疾病的进展起着决定性作用。ERK1/2、STAT3和NF-κB等信号传导通路会调控细胞的增殖、迁移以及上皮-间质转化过程。由磷酸盐转运和活性氧生成所驱动的代谢重编程会进一步促进肿瘤的生长、侵袭能力以及对治疗的耐药性[2]、[12]。这些研究结果表明，磷酸盐在从慢性肾病、血管钙化到癌症进展等多种病理过程中都发挥着关键的信号调节作用。
尽管在了解磷酸盐过载的分子机制方面已取得了一定进展，但目前的研究仍然有限，因为大多数研究仅聚焦于单一通路或特定的疾病情境。因此，我们需要从更宏观的角度来了解磷酸盐对病理重塑的广泛影响。本综述整合了血管、肾脏和肿瘤学领域的研究成果，旨在揭示其中的共同机制，阐明其生物学意义，并提出潜在的治疗策略（见图1）。（详见表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8。）
针对磷酸盐过载的信号响应可分为四个层次：（I）通过NaPi-IIa/NaPi-IIb（SLC34）和PiT-1/PiT-2（SLC20A1/SLC20A2）共转运蛋白感知磷酸盐并使其进入细胞；（II）早期的应激反应，包括线粒体功能障碍和AMPK活性抑制；（III）核心应激反应通路的激活，主要包括NF-κB、HIF-1α、ERK1/2、KEAP1/NRF2/p62和JAK–STAT信号通路；（IV）最终分化程序的启动，包括Wnt/β-catenin、BMP/TGF-β/SMAD和Runx2通路，这些通路会以组织特异性的方式诱导成骨、纤维化及肿瘤形成等表型。
本综述纳入的研究均符合以下标准：（I）以无机磷酸盐或高磷血症作为实验变量的经过同行评审的原创研究；（II）利用细胞模型、动物模型或人类组织开展的机制研究；（III）如有相关数据，还包括临床和流行病学研究[10]、[11]。选择血管、肾脏和肿瘤作为三个研究类别，是因为它们涵盖了高磷血症的主要临床表现，同时也为研究磷酸盐响应性信号通路提供了最丰富的机制学依据。
章节节选
磷酸盐的感知与摄取
从机制上来看，磷酸盐的感知应与磷酸盐过载引发的后续细胞反应区分开来。细胞对磷酸盐的摄取主要依靠SLC34（NaPi-II）和SLC20（PiT1/2）家族的钠依赖性共转运蛋白，这些蛋白的表达受细胞外磷酸盐浓度的调控，其转运活动会触发细胞内的信号传导级联反应[1]、[12]。相比之下，NF-κB、HIF-1α、JAK–STAT等信号通路则
早期的氧化应激反应
多项研究指出，高磷血症常与其他疾病的发展或激素水平变化相关，这主要是由于磷酸盐过载干扰了细胞信号传导，甚至引发了氧化应激[3]、[20]。活性氧，如H2O2和超氧阴离子O2?，是主要由线粒体功能障碍产生的重要氧化还原信号分子，它们与疾病进展密切相关[21]、[22]。由于活性氧具有稳定性且能够扩散到
多器官病理中的核心信号枢纽
细胞内磷酸盐过载会引发一系列信号事件，这些事件协同调控细胞的适应反应和病理反应[1]、[12]。ERK1/2、HIF-1α、JAK–STAT和NF-κB并非独立发挥作用，而是相互关联的信号枢纽，它们共同整合氧化应激、炎症信号、代谢改变以及转录重编程等过程[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]。越来越多的证据表明，这些信号通路的持续激活会
多器官病理中的最终分化程序
虽然前文提到的信号通路主要起整合作用，协调细胞对磷酸盐过载的反应，但下文所述的下游效应因子则负责执行推动组织重塑的转录和表型调控程序。TGF-β1/SMAD和Wnt/β-catenin信号通路是主要的最终分化通路，它们能将磷酸盐引发的炎症、氧化应激和代谢信号转化为细胞外基质的重塑过程，
不同病理背景下磷酸盐诱导的信号传导汇聚
尽管磷酸盐过载激活的信号通路通常被单独研究，但现有证据表明，在血管、肾脏和肿瘤环境中存在一种保守的信号传导架构。这些对磷酸盐有反应的信号通路并非独立运作，而是形成了一个以氧化应激、代谢适应和表型重编程为核心的相互关联的网络。
在不同类型的细胞中，一个常见的特征是早期
结论
无机磷酸盐不应再被视为单纯的被动结构或代谢成分。本综述所阐述的分子机制表明，磷酸盐实际上是一种活跃的细胞内信号网络调节因子，它能够在血管、肾脏和肿瘤环境中引发病理重塑（见图1）。
磷酸盐过载并非通过孤立的信号传导级联反应发挥作用，而是会引发以氧化应激、炎症反应为核心的相互关联的适应性反应
科学写作中关于生成式人工智能的声明
在撰写本稿件时，作者们使用了生成式人工智能工具来辅助语言润色、结构梳理和文本编辑。作者们对内容进行了必要的审阅和修改，并对最终稿件承担全部责任。
利益冲突声明
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