综述：优化弥漫大B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法：治疗全过程中的生物学决定因素与转化策略

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Optimizing CAR-T Therapy in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Biological Determinants and Translational Strategies Across the Therapeutic Continuum

　　

王一珊|胡永贤

中国杭州浙江大学医学院第一附属医院骨髓移植中心及良渚实验室

摘要

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法改变了复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗格局，但仍有相当比例的患者无法实现持久缓解。这些局限性既源于初始反应不佳，也源于疾病后续复发。尽管有多种优化策略，但其临床应用仍面临挑战，部分原因在于这些方法作用于治疗流程的不同环节，且针对不同的生物学或临床障碍，导致临床应用缺乏统一框架。本综述从临床角度综合分析了提高CAR-T在DLBCL中疗效的策略，重点关注两个相互关联的目标：提升初始缓解率以及维持长期疾病控制。我们探讨了在白细胞分离前、生产过程中、输注前、体内扩增期间以及缓解后采取的干预措施如何影响临床结局。同时，我们还介绍了作为新兴技术的体内CAR-T疗法，该技术有望拓展治疗范围并提高可及性。通过整合多项研究证据，本综述为优化CAR-T在DLBCL中的疗效提供了全面系统的视角，同时指出了目前的证据缺口及临床应用面临的挑战。

引言

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的侵袭性亚型，约占所有病例的30%（Sehn和Salles，2021）。尽管基于利妥昔单抗的免疫化疗显著改善了预后，但仍有近40%的患者对治疗最初即出现耐药或过早复发（Neelapu等人，2017），这凸显出在应对这种异质性疾病时，实现有效初始控制与持久缓解仍是一项艰巨任务。

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法彻底改变了复发或难治性DLBCL的治疗现状，使部分患者获得了较高的初始缓解率和深度缓解（Abramson等人，2020；Kamdar等人，2022；Locke等人，2022；Neelapu等人，2017）。然而，这些初步缓解往往难以持续。相当比例的患者在初始缓解后要么未能维持缓解状态，要么再次复发（Westin等人，2023）。这些情况表明，CAR-T疗法在DLBCL中的失败并非由单一瓶颈导致，而是由治疗过程中的多个障碍共同造成的。

从临床角度来看，优化CAR-T疗法需实现两个相互关联的目标：提高初始缓解的概率和程度，以及维持长期疾病控制（图1）。这两个方面在机制上相互关联，共同决定着最终的临床疗效。初始T细胞群的质量、生产条件、输注前的肿瘤负荷、肿瘤的固有抗性以及肿瘤微环境共同影响着初始缓解的效果，而CAR-T细胞的存活能力、抗原逃逸现象以及输注后的免疫调节则决定了缓解的持久性。

在本综述中，我们基于现有的临床和转化研究证据，从临床角度对提高CAR-T在DLBCL中的疗效进行了系统性分析，重点关注初始缓解和长期疾病控制两个方面。通过将这些干预措施按照治疗流程进行梳理，我们探讨了针对不同阶段的干预措施如何应对不同的生物学和临床障碍，同时也指出了目前的证据缺口、转化应用中的限制以及诸如体内CAR-T疗法之类的新兴技术。

章节节选

优化CAR-T起始细胞的来源与时机

对于非霍奇金淋巴瘤患者而言，CAR-T疗法仍存在诸多局限，其成功率约为75%，这一数值远低于急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病的治疗成功率（分别为约92%）（Wang等人，2021）。

初始T细胞群的质量是决定CAR-T细胞能否成功制备以及其在体内功能表现的关键因素。在细胞层面，T细胞的分化状态对CAR-T细胞的发育有着重要影响。

关键观点

近年来，CAR-T细胞疗法改变了DLBCL的治疗格局，但持久的治疗效果仍不尽如人意。我们认为，当前的关键问题已不再是CAR-T细胞能否诱导缓解，而是为何有如此多患者无法实现缓解或无法维持缓解状态。因此，CAR-T疗法在DLBCL中的应用不应被视为一次性的输注操作，而应视为一个包含多个相互关联步骤的治疗过程，其中涵盖患者筛选等环节。

未引用参考文献

(80, 82)

CRediT作者贡献说明

王一珊：撰写——初稿、方法学、研究实施

胡永贤：撰写——审阅与编辑、资金获取、概念构思。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82425002和82561160165）的支持。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

王一珊，医学硕士，浙江大学医学院第一附属医院骨髓移植中心研究生。她的研究兴趣集中在淋巴瘤的CAR-T细胞疗法领域。