《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Advancing Precision Chemotherapy and Overcoming Resistance Mechanisms Through Sortilin-Directed Peptide-Drug Conjugates
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个性化肿瘤学受到有限的肿瘤选择性和细胞内递送细胞毒性药物的制约。一种受体靶向策略通过将抗癌药物与选择性结合恶性细胞上富集受体的肽配体偶联来应对这一挑战。Sortilin (SORT1; 神经降压素受体-3) 是一种清道夫受体，在多种侵袭性癌症中过表达，并与肿瘤
个性化肿瘤学受到有限的肿瘤选择性和细胞内递送细胞毒性药物的制约。一种受体靶向策略通过将抗癌药物与选择性结合恶性细胞上富集受体的肽配体偶联来应对这一挑战。Sortilin (SORT1; 神经降压素受体-3) 是一种清道夫受体，在多种侵袭性癌症中过表达，并与肿瘤分级相关，使其成为靶向递送的临床有吸引力的切入点。一种使用专有SORT1结合序列 (TH19P01) 的肽偶联平台使得研究人员能够创建与多西他赛 (Docetaxel)、多柔比星 (Doxorubicin) 和喜树碱 (Camptothecin) 偶联的肽-药物偶联物 (PDCs)，促进了一种向量化方法以增强肿瘤选择性和药物递送效率。在体外，这些PDCs以SORT1依赖性方式在细胞内积累，克服了与P-糖蛋白 (P-glycoprotein) 外排和血管生成拟态 (vasculogenic mimicry) 相关的化疗耐药性，选择性地靶向癌症干细胞，并增强了免疫细胞浸润。在体内，它们显示出比未偶联药物更好的耐受性和更强的肿瘤异种移植抑制。这些临床前数据支持Sudocetaxel Zendusortide (TH1902) 的phase?1临床试验，该试验已实现有临床意义的、持久的疾病稳定。总的来说，这项工作将SORT1定位为肿瘤侵袭性和耐药性的功能性枢纽，并确立了SORT1导向的PDCs作为一类新的精准肿瘤学药物。该平台在载荷、肿瘤类型和联合方案方面具有可扩展性，提供了一种统一的方法来同时应对药物耐药性、癌症干细胞持续存在、肿瘤血管拟态和免疫逃逸。
1. Introduction
化疗仍是癌症治疗的基础，但缺乏特异性导致严重副作用，肿瘤细胞通过药物外排泵、基因突变等机制产生耐药性，且实体瘤内药物渗透受限。肿瘤微环境 (TME) 通过形成免疫抑制和促肿瘤生态位支持癌细胞存活，系统性毒性迫使剂量管理。化疗失败不仅是效力或递送效率不足，更是肿瘤生物适应的结果，需干扰其持续性程序。
2. Passive diffusion vs precision receptor-mediated chemotherapy
经典化疗依赖被动扩散和非特异性生物分布，细胞内药物浓度由系统药代动力学决定，与肿瘤特异性生物学脱节，选择性差。精准受体介导化疗通过将治疗剂与配体偶联，触发受体依赖性内吞作用实现主动内化，绕过MDR1/P-gp外排，促进持续细胞内积累，改善治疗指数，并将药物递送与肿瘤功能程序对齐。
2.1. Receptor?mediated drug delivery: A path to overcoming tumor resistance
研究人员探索PDCs、纳米颗粒等精准策略。持久肿瘤细胞可进入休眠或静止状态，依赖线粒体OXPHOS，存活多年后复发。受体介导递送将药物摄取变为主动生物事件，通过内吞作用降低脱靶暴露，绕过外排泵，支持PDCs和ADCs的开发，实现更优肿瘤抑制和疾病稳定。
2.2. PDCs in precision oncology: Comparative advantages over ADCs and liposomes
PDCs分子小，组织穿透强，分布均匀，结合迅速。与ADCs相比，PDCs免疫原性低，制造简便，能有效绕过MDR机制。相对于脂质体，PDCs提供更生物决定性的靶向策略，结合受体快速内化，特别是SORT1导向的PDCs。
3. From biomarker to gateway: SORT1 as a therapeutic entry point
Sortilin (SORT1) 是多功能清道夫受体，在侵袭性癌症中过表达，参与CSC维持、代谢适应、血管生成拟态 (VM) 和免疫调节。SORT1内化动力学极快， progranulin 内化半衰期约4分钟，远快于HER2的6–10小时，使其成为高性能内吞门户。SORT1导向PDCs利用此特性实现精确递送，同时减少系统毒性。
3.1. SORT1-directed PDCs: From functional hub to therapeutic platform
SORT1导向PDCs将细胞毒性载荷偶联至短肽配体，经SORT1介导内吞进入肿瘤细胞，绕过外排耐药。SORT1作为运输受体和肿瘤侵袭调节器的双重角色使PDCs成为模块化平台，可适应不同载荷和联合方案，整合肿瘤生物学以对抗持久性和复发。
3.2. A versatile modular architecture for the SORT1-directed PDCs
PDCs由SORT1结合肽配体、化学工程连接子和细胞毒性载荷组成。肽配体提供靶向和快速内化，连接子需系统稳定性与细胞内可裂解性平衡，载荷模块可替换为微管抑制剂、DNA损伤剂等。小分子量促进穿透，降低免疫原性，绕过MDR1/P-gp，实现持续细胞内暴露。
3.3. Mechanistic basis of SORT1-mediated intracellular drug delivery
SORT1介导网格蛋白依赖性内吞，将PDCs转运至内体/溶酶体，连接子在酸性或酶解条件下释放载荷。此途径绕过MDR1/P-gp外排，实现持续性积累。整合转运蛋白谱分析可能作为双生物标志物分层策略，识别适合SORT1导向PDCs的患者。
3.4. SORT1?directed PDCs’ dual action against tumor resistance and vasculature
PDCs同时攻击肿瘤细胞和血管结构，TH1902和TH1904显著抑制VM形成，破坏肿瘤微循环。体内模型显示TH1902比未偶联多西他赛更有效抑制三阴性乳腺癌和卵巢癌异种移植，与卡铂联用产生协同效应。系统毒性显著降低。
3.5. SORT1?directed PDCs: Backbones for combination therapy strategies
PDCs作为组合治疗骨干，与免疫疗法结合具有潜力。TH1902激活cGAS-STING通路，增强I型干扰素信号和抗原呈递，促进肿瘤浸润淋巴细胞和巨噬细胞浸润，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。纳米技术和基因治疗可扩展平台，siRNA/ASO货物可用于沉默耐药基因。
3.6. Biological relevance of targeting SORT1-positive cancer stem cells subpopulations
SORT1在CSC样群体中富集，这些细胞依赖囊泡运输、代谢可塑性和受体介导信号维持存活。SORT1参与代谢适应、外泌体介导的细胞间通讯，靶向SORT1可干扰细胞内生存通路和细胞外通信网络，选择性消除治疗持久性亚群。
4. Sudocetaxel Zendusortide (TH1902) as a clinical proof of concept for the SORT1-PDC platform
TH1902是SORT1导向的多西他赛偶联物，肽配体TH19P01无固有细胞毒性。体内给药优于多西他赛，不引起中性粒细胞减少，改善治疗指数（MTD: 多西他赛15mg/kg vs TH1902 35mg/kg）。TH1902展示了SORT1作为人类治疗入口的可行性。
4.1. Clinical evidence supporting the SORT1-PDC strategy: TH1902 as a translational validation
I期临床剂量递增试验显示TH1902在晚期、重度预处理的SORT1阳性实体瘤中诱导持久疾病稳定（最长19个月），一例卵巢癌患者部分缓解5个月。药代动力学显示游离多西他赛暴露低，耐受性改善（300 mg/m2 q3w），不良事件轻度至中度。TH1902激活cGAS/STING通路，促进免疫细胞浸润。
5. Limitations and challenges of the SORT1-directed PDC strategy
SORT1表达异质性需伴随诊断；正常组织低表达存在脱靶风险；肿瘤可能下调SORT1或改变内吞以产生适应性耐药；连接子设计需优化血浆稳定性与细胞内裂解平衡；临床整合需基于生物学的组合策略；肾清除和蛋白酶降解限制暴露；中枢神经系统风险需验证。
6. Future directions: Toward a functional oncology of tumor survival and persistence
未来可开发干扰线粒体代谢、自噬、表观遗传的载荷；整合放射性药物和成像剂实现治疗诊断；纳入植物化学物、抗癌肽等非经典载荷；与纳米载体和siRNA系统兼容。建议将SORT1作为实时生物标志物，用于适应状态的有效载荷切换，以及用于微小残留病的巩固治疗。SORT1参与应激反应系统的汇聚。
7. Conclusion
SORT1导向PDCs不仅能消除SORT1阳性肿瘤细胞，还能通过破坏连接代谢、免疫逃避和微环境保护的分子基础设施来重编程免疫生态系统。该平台将治疗、诊断和生物调节整合到一个统一框架中。
8. Critical View: SORT1-directed peptide-drug conjugates - have we arrived?
本综述整合了生物学原理、机制基础和转化轨迹，将SORT1定位为连接受体介导递送与肿瘤持续性程序的功能枢纽。TH1902是功能性原型而非孤立候选药物。仍需通过生物标志物分层和组合部署确定最终临床定位。
