在空气条件下通过氢硅烷还原环化合成苯并噁唑和苯并咪唑的绿色简便方法

《Green Chemistry Letters and Reviews》：A green facile approach for the synthesis of benzoxazoles and benzimidazoles by reductive cyclization by hydrosilane under air conditions

　　

研究人员开发了一种在空气条件下，以催化量的Pd/C为催化剂，利用三乙基硅烷（triethylsilane, TES）对邻硝基化合物进行绿色高效的还原环化反应。该反应以良好至优异的产率获得了一系列苯并咪唑和苯并噁唑衍生物。

**研究背景与问题意义**
苯并咪唑（benzimidazole）和苯并噁唑（benzoxazole）是药物化学与材料科学中重要的杂环骨架，具有多样的生物活性。传统合成方法通常采用邻二氨基芳烃与羰基化合物缩合制备苯并咪唑，或用2-氨基苯酚与羧酸衍生物缩合再氧化环化制备苯并噁唑，但这些方法常需苛刻条件（如高温、强酸）、化学计量氧化剂或敏感前体，限制了其在复杂分子合成中的应用。近年来，邻取代硝基苯的还原环化成为原子经济的替代路线，但已有方法效率有限，或需加压氢气及无氧条件。氢硅烷（hydrosilane）作为温和、安全的氢转移试剂，其副产物硅醇环境友好，在绿色合成中潜力显著，但现有研究多限于简单硝基芳烃还原，其串联还原环化应用仍具挑战——缺乏同时高效催化硝基还原与环化的通用催化体系。为此，研究人员旨在开发一种在空气条件下、无需惰性气氛的简便还原环化方法。

**研究内容与结论意义**
研究人员以三乙基硅烷（TES）为氢源、商业可得的Pd/C为催化剂，在空气条件下实现了邻硝基芳酰胺或酯的一锅法还原环化，成功合成了一系列苯并咪唑和苯并噁唑衍生物，产率为67%–97%。该方法条件温和（80°C）、无需预分离敏感中间体、无需化学计量氧化剂或加压氢气，具有良好的官能团耐受性（包括甲基、甲氧基、氟、氯等，无脱卤副产物），为上述重要杂环化合物提供了高效绿色的合成途径，拓展了氢硅烷介导还原在多米诺转化中的应用。该论文发表于《Green Chemistry Letters and Reviews》。

**关键技术方法（不超过250字）**
研究人员采用三乙基硅烷（TES）作为氢转移试剂，在空气条件下，以商业可得的Pd/C为催化剂，于乙酸（CH₃CO₂H）溶剂中进行反应。合成苯并咪唑时，以10 wt% Pd/C催化，80°C反应1小时；合成苯并噁唑时，额外添加2当量三氟乙酸（TFA）促进环化，以5 wt% Pd/C催化，80°C反应2小时。产物经硅胶柱色谱纯化，结构通过¹H NMR和¹³C NMR表征。反应无需惰性气氛，操作简便。

**研究结果（保留每个小标题）**
1. Introduction：论文引言部分阐述了苯并咪唑与苯并噁唑的重要性、传统合成方法的局限，以及还原环化策略的现状与挑战，进而提出了本研究的动机——开发一种空气条件下、以TES和Pd/C为催化体系的简便还原环化方法。
2. Experimental section：实验部分详细描述了试剂来源（均购自国药集团、麦克林、西陇科学等）、仪器（Bruker AVANCE 400 MHz NMR、Agilent 1260 HPLC）以及通用合成步骤：以邻硝基芳酰胺或酯为底物，在乙酸（或乙酸/三氟乙酸混合溶剂）中与TES在Pd/C催化下于80°C反应，后处理经中和、萃取、柱层析纯化。
3. Results and discussion：
- 研究人员以N-(2-硝基苯基)苯甲酰胺（N-(2-nitrophenyl)benzanilide）为模型底物，考察溶剂、温度、催化剂负载量等条件（表1）。结果显示，在乙酸溶剂、80°C、10 wt% Pd/C、4当量TES条件下反应1小时，2-苯基苯并咪唑（2a）产率最高（84%）；较低温度（60°C）下环化困难，较高温度（100°C）则加速TES分解，降低硝基还原效率。该优化条件确认了还原/环化顺序：硝基先被还原为氨基，再与羰基环化。
- 在优化条件下，研究人员扩展了多种取代的邻硝基苯基苯甲酰胺底物（表2），获得相应的苯并咪唑衍生物，产率良好至优异（64%–94%）。给电子基团（甲基）和卤素（氟、氯）均耐受，无脱卤产物；甲氧基取代时产率中等（64%–72%）。
- 合成2-苯基苯并噁唑（4a）时，初始采用相同条件，产率仅67%。研究发现，添加2当量三氟乙酸（TFA）可显著提高产率至88%（表3，条目4），且使用5 wt% Pd/C仍保持87%产率。TFA通过质子化羰基氧增强羰基碳的亲电性，促进氨基的亲核环化。优化条件为：2-硝基苯基苯甲酸酯（3a）、5 wt% Pd/C、TFA (2 equiv)、乙酸溶剂、80°C、2小时。
- 基于此优化条件，研究人员扩展了多种取代的邻硝基苯基苯甲酸酯底物（表4），获得相应的苯并噁唑衍生物，产率良好至优异（70%–97%）。甲基、甲氧基、氟、氯等基团均兼容，无脱卤副产物。
4. Conclusions：翻译如下：总之，研究人员成功建立了一种通用且操作简便的苯并咪唑和苯并噁唑合成方法，通过空气条件下的还原环化实现。该方法以邻硝基芳酰胺或酯为起始原料，三乙基硅烷（TES）为安全高效的氢转移试剂，商业可得的Pd/C为催化剂，反应在空气条件下进行。该方案无需预分离敏感中间体、化学计量氧化剂或加压氢气，具有显著的实际优势。值得注意的是，反应表现出优异的官能团耐受性，兼容给电子基团和卤素而无脱卤副反应，突显了其化学选择性。对于苯并噁唑的合成，加入催化量三氟乙酸（TFA）对实现高产率至关重要。这项工作不仅为这些医药上重要的杂环化合物提供了简便高效的合成途径，也展示了氢硅烷介导还原在复杂多米诺转化中的扩展应用，为有机合成中的进一步应用铺平了道路。