《Current Opinion in Immunology》：The epithelial cell in Sj?gren’s syndrome: from passive target to orchestrator of autoimmune reactivity
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原发性干燥综合征（primary Sj?gren’s syndrome，pSS）是一种系统性自身免疫性疾病，其特征为干燥症状、疲劳、多器官受累以及B细胞淋巴瘤风险增加。过去数十年不断积累的证据表明，上皮细胞并非被动靶细胞，而是疾病的主动驱动因素。组织病理学与免
原发性干燥综合征（primary Sj?gren’s syndrome，pSS）是一种系统性自身免疫性疾病，其特征为干燥症状、疲劳、多器官受累以及B细胞淋巴瘤风险增加。过去数十年不断积累的证据表明，上皮细胞并非被动靶细胞，而是疾病的主动驱动因素。组织病理学与免疫学研究显示，淋巴细胞浸润定位于上皮结构周围，并伴随上皮细胞异常表达人类白细胞抗原DR（Human Leukocyte Antigen-DR，HLA-DR）、共刺激分子、细胞因子、趋化因子及自身抗原。尤其值得注意的是，来源于患者的上皮细胞在体外（in vitro）仍可维持这些活化特征，支持其存在内在性失调。就功能而言，上皮细胞可作为非专业抗原呈递细胞（non-professional antigen-presenting cells），从而促进T细胞活化及局部免疫反应。包括病毒触发、Ⅰ型干扰素（type I interferon，type I IFN）信号传导、自噬（autophagy）、线粒体功能障碍以及先天免疫活化在内的机制通路，进一步支持以上皮为中心的疾病模型。本综述总结了“自身免疫性上皮炎（autoimmune epithelitis，AE）”的相关证据，审视了相关自身免疫范式，并讨论了同时靶向免疫通路与上皮稳态的治疗策略。
Introduction
本文围绕原发性干燥综合征（primary Sj?gren’s syndrome，pSS）的核心病理机制展开，强调该病并非仅由免疫细胞异常主导，而是以上皮细胞异常活化为中心的系统性自身免疫病。文章首先指出，pSS临床谱系广泛，可表现为疲劳、关节痛、雷诺现象、口眼干燥、唾液腺肿大以及肾、肺、肝等实质器官受累，约5%–7%的患者最终发展为B细胞淋巴瘤，且其淋巴瘤风险在系统性自身免疫病中最高。文中还概括了与B细胞恶性转化倾向相关的高危特征，包括腮腺肿大、鳄鱼皮样干舌、紫癜、白细胞减少、淋巴细胞减少、类风湿因子高滴度、抗La/SSB与抗Ro/SSA抗体、低补体血症以及Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白。作者据此提出，pSS是研究自身免疫的原型疾病，而超过30年的临床、免疫病理、细胞与分子研究表明，受累组织中的上皮细胞既可作为自身免疫反应的始动者，也可通过释放细胞因子和自身抗原维持局部自身免疫微环境。
Clinical and histopathological findings
在临床与组织病理层面，文章指出pSS最具标志性的病理改变是局灶性淋巴细胞浸润，且该浸润主要分布于小唾液腺导管上皮邻近及周围区域。这一“围上皮分布”并不限于唾液腺，而是在其他受累器官中同样存在，提示疾病具有共同的上皮靶向特征。作者列举了肾脏、肺脏与肝脏的证据：合并Ⅰ型肾小管性酸中毒（Type I renal tubular acidosis，Type I RTA）的患者，其肾活检可见远端肾小管上皮周围明显淋巴细胞浸润并延伸至肾间质；伴持续干咳的患者可出现小气道病变、支气管壁增厚以及支气管周围或细支气管周围单核细胞浸润；肝酶升高或存在线粒体抗原抗体的患者，其肝活检可见围绕胆管上皮的淋巴细胞浸润，表现为慢性胆管炎，并类似原发性胆汁性胆管炎早期病变。上述结果共同支持“自身免疫性上皮炎（autoimmune epithelitis，AE）”这一概念，即炎症的主要解剖学焦点是多器官中的上皮结构。
Immunopathological studies
文章随后系统综述了免疫病理学证据，说明上皮细胞具有异常免疫活化表型。最早的免疫组织化学研究显示，pSS患者唇腺小唾液腺导管上皮细胞存在不恰当的人类白细胞抗原DR（Human Leukocyte Antigen-DR，HLA-DR）表达，而正常对照仅表现为微弱表达，并且HLA-DR表达强度与邻近炎性淋巴细胞灶密度相关。其后，原位杂交研究发现患者小唾液腺上皮细胞高表达c-myc原癌基因mRNA，提示可能存在病毒再活化或内在转录异常。结膜上皮压印标本研究进一步证实，患者结膜上皮细胞异常表达HLA-DR、CD40、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）以及La/SSB和热休克蛋白60等自身抗原。另有研究表明，小唾液腺腺上皮细胞不恰当地表达白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）mRNA，说明这些细胞不仅接受炎症影响，还主动产生炎症介质。
进一步的研究显示，pSS患者腺上皮细胞过表达B7-1（CD80）与B7-2（CD86）等关键共刺激分子，而正常对照中并不明显；肾间质性肾炎患者的肾小管上皮细胞也可见B7.2、ICAM-1及血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）升高。这些发现意味着受累器官中的上皮细胞能够获得非专业抗原呈递细胞（non-professional antigen-presenting cells）的功能。与此同时，小唾液腺组织中导管上皮细胞还是多种“淋巴组织趋化因子”的重要来源，可与浸润单核细胞共同塑造淋巴细胞募集微环境。转录层面的分析还提示，即使不考虑淋巴细胞浸润程度，上皮细胞中与免疫应答和抗原呈递相关的基因表达也已发生显著改变。综合这些证据，作者认为唾液腺上皮细胞能够通过表达主要组织相容性复合体Ⅱ类（major histocompatibility complex class II，MHC class II）、CD40、IL-6、IL-1β及B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）等分子，与T细胞和B细胞通路形成关键联动，从而主导受累组织中的自身免疫微环境。
Long-term cultures of epithelial cells
为判断这种活化状态究竟是炎症环境诱导还是上皮细胞固有异常所致，文章引入长期培养上皮细胞的研究。来源于AE患者的小唇腺上皮细胞在长期培养条件下，仍持续表达HLA-DR、B7.1（CD80）和B7.2（CD86），而对照细胞不表现此特征，提示其异常并非完全依赖体内炎症微环境。功能实验进一步显示，这些上皮细胞表面的B7.2可向CD3
+ T细胞提供足够共刺激信号，诱导CD4
+ T细胞发生依赖IL-2的增殖；同时，这些上皮细胞还高表达CD40和ICAM-1，支持其在淋巴细胞黏附、滞留和活化中的主动作用。研究还发现，AE来源上皮细胞基础状态下即高表达Toll样受体（Toll-like receptors，TLR1–TLR4），经特异性配体刺激后可进一步上调ICAM-1、CD40和主要组织相容性复合体Ⅰ类（major histocompatibility complex class I，MHC-I），从而增强其非专业抗原呈递能力与免疫细胞募集能力。
此外，这些上皮细胞还可释放含有Ro/SSA、La/SSB、Sm及核糖核蛋白（ribonucleoproteins，RNPs）等自身抗原的外泌体（exosomes），为自身抗原扩散提供载体。与凋亡相关的Fas、Fas配体（Fas ligand，FasL）和Bax表达增加，而末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记（Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP Nick End Labeling，TUNEL）实验提示凋亡升高主要发生于上皮细胞而非周围淋巴细胞。文中还提到，唾液腺上皮细胞能够产生并分泌脂联素（adiponectin），且AE患者来源细胞表达更高，提示其可能通过自分泌或旁分泌机制参与局部炎症或代谢调节。蛋白质组学分析进一步支持上皮细胞向先天免疫样表型转化，并呈现“中性粒细胞脱颗粒”相关特征，同时伴随内质网相关代谢适应。总体而言，长期培养研究强有力地证明，上皮细胞激活具有内在性和持续性，是疾病发生发展的基础性环节。
The proposed new name of autoimmune epithelitis
在命名问题上，作者专门讨论了将pSS更名为Sj?gren’s disease（SjD）的提议，并持明确保留态度。文章认为，疾病术语应建立在坚实科学证据之上，或遵循历史命名传统，而不应主要依据投票或倡议推动。作者指出，以“disease”替代“syndrome”并未带来明确科学或临床收益，反而可能掩盖该病以上皮细胞为核心的独特病理学特征。相较之下，“自身免疫性上皮炎（autoimmune epithelitis，AE）”更能从机制层面概括疾病本质，即上皮细胞是自身免疫反应的主要发起与维持者。
Other autoimmune diseases target other cells as initiators of autoimmunity
文章进一步将AE置于更广泛的自身免疫病框架内进行比较。作者指出，在自身免疫性甲状腺病中，甲状腺细胞可异常表达HLA-DR、ICAM-1和B7.1，并产生IL-6、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）及干扰素-β（interferon-β，IFN-β），提示其同样具备抗原呈递和炎症放大功能。在胆管炎中，胆管上皮细胞通过释放炎症信号和募集白细胞主动驱动病变。在自身免疫性肌炎中，再生肌细胞可过表达并释放肌炎特异性自身抗原，形成持续性炎症环路。在结肠炎和牙周炎等疾病中，上皮细胞也被证明可通过细胞因子调控炎症极化和免疫稳态。通过这些类比，本文强调：特定组织细胞主动参与自身免疫起始和持续，并非pSS独有现象，但pSS是这一机制最典型的代表之一。
Why do the epithelial cells of autoimmune epithelitis express an antigen-presenting phenotype? Is the result of a virus?
对于AE上皮细胞为何呈现抗原呈递表型，文章重点讨论了病毒与环境触发因素。作者认为，精神应激和病毒感染等环境因素可通过TLR介导的先天免疫通路激活上皮细胞，引发炎症细胞因子产生和免疫激活。综述列举了人T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型（human T-cell leukemia virus type I，HTLV-I）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）及丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）等可诱导Sj?gren样疾病。另有研究提示，AE中存在Ⅰ型干扰素通路激活、抗病毒蛋白过表达及相关表观遗传改变。作者特别强调柯萨奇病毒B（Coxsackievirus B）相关证据：在多数pSS患者唾液腺中可检测到CVB4片段，且定位于上皮细胞；同时，病毒2B蛋白与Ro60自身抗原之间存在同源性，支持分子模拟（molecular mimicry）机制。然而，文中也如实指出，并非所有研究均重复验证了该结果，因此病毒学说仍需谨慎解释。总体来看，作者倾向于认为病毒可能是触发因素之一，但其致病作用取决于宿主遗传易感性和上皮细胞固有异常反应。
New therapies development
在治疗部分，文章指出目前尚无专门靶向AE活化上皮细胞的成熟疗法，现有策略多聚焦于活化B细胞。Ianalumab在Ⅲ期研究中显示显著获益，并获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）突破性疗法认定；Nipocalimab及其他新兴疗法，如新生儿Fc受体（FcRn）抑制剂Efgartigimod、Janus激酶（Janus Kinase，JAK）抑制剂及CD40通路靶向药物，也呈现出令人鼓舞的早期结果。但作者强调，这些疗法的显著受益者主要是少数伴严重B淋巴细胞高反应性、淋巴瘤高风险及血管炎表型的患者。
更具前景的方向是纠正上皮细胞异常活化，使其由抗原呈递样状态恢复至正常分泌功能。文中介绍，托法替布（tofacitinib）可逆转AE上皮细胞中的线粒体缺陷及线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）泄漏，从而可能阻断由线粒体损伤引发的先天免疫活化；此外，唾液腺上皮细胞类器官（organoids）被认为将为AE机制研究、患者分层及未来再生治疗提供更具生物学相关性的模型平台。文章最后通过机制模型总结指出：病毒暴露、宿主遗传背景、激素因素、细胞应激及表观遗传改变可共同促使唾液腺上皮细胞获得MHC II、B7、CD40、ICAM-1等抗原呈递与黏附表型，并产生IL-1、IL-6、IFN-β、BAFF及趋化因子，同时经Fas–FasL通路和外泌体释放自身抗原，最终驱动T、B淋巴细胞活化、自身抗体产生及组织持续损伤。整篇综述由此确立了一个以上皮细胞为核心的疾病框架：在pSS中，上皮细胞不仅是免疫损伤的承受者，更是自身免疫反应的组织者与放大器。
