综述：氟化物或铝的神经毒性机制：对神经退行性疾病风险的影响

《Current Research in Toxicology》：Mechanisms of neurotoxicity of fluoride or aluminum: implications for neurodegenerative disease risk

　　

氟化物和铝是两种自然丰度较高的元素，且广泛应用于工业生产。氟化物也被添加到公共供水中作为预防龋齿的公共卫生干预措施。然而，动物研究结果显示，氟化物和铝暴露与神经退行性疾病风险存在潜在关联，尤其是在高暴露水平下。本综述独特地考察了氟化物和铝暴露的神经化学和神经生物学影响，以及这些过程是否可能增加常见和罕见神经退行性疾病（包括痴呆、帕金森病和运动神经元病）的风险。

氟化物和铝能够穿过血脑屏障（blood-brain barrier）并在神经组织中蓄积，在那里它们可相互作用产生神经毒性效应。长期暴露于氟化物和铝可导致氧化应激（oxidative stress）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、脑部炎症（brain inflammation）以及必需离子（essential ions）的紊乱。这些效应可加剧神经信号传导受损、细胞损伤和蛋白质聚集——这些是神经退行性变的关键因素。铝-氟化物复合物的共暴露可能通过增加淀粉样蛋白积聚并导致神经细胞死亡而加剧这些效应，尽管关于铝-氟化物相互作用的研究仍待深入。

此外，许多动物研究采用了相对较高的氟化物或铝暴露水平，而针对人类的流行病学数据较少，尤其是对于较为罕见的神经退行性疾病。而且，这些研究往往依赖于生态或职业暴露测量指标，而非个体生物标志物。本叙述性综述的研究结果强调，需要进行方法学严谨的纵向人类研究，以探讨氟化物、铝与神经退行性疾病风险之间的关系，尤其是考虑到这些潜在关联的机制基础。

1. 引言

1.1. 氟化物暴露与公共卫生
氟化物天然存在于岩石和土壤中，可通过介质浸入饮用水，也可作为磷肥或铝制造的副产品工业产生。自20世纪40年代以来，氟化物添加至盐、牛奶或水已被用作预防龋齿的公共卫生干预措施。然而，过量的环境氟化物暴露可能对动物、植物和公众造成潜在危害。工业暴露也可能发生，因为氟化物用于铝、石油和塑料工业。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）和其他主要卫生组织，社区水氟化是一种安全且成本效益高的公共卫生干预措施，显著降低所有年龄组的龋齿患病率。2022年，超过60%的美国人口可使用氟化社区水系统，目标浓度为0.7 mg/L。然而，近年来，关于氟化物暴露对大脑的潜在风险（尤其是在早期发育阶段）以及近期Cochrane综述显示氟化对龋齿预防的益处较弱的发现，引发了质疑。国家卫生基金会（NSF）批准三种化学添加剂用于社区氟化，包括氟硅酸、氟化钠和六氟硅酸钠，这些添加剂可能含有其他金属，特别是铝含量较高。

1.2. 铝暴露与生物利用度
铝是地壳中最丰富的金属之一，通过土壤侵蚀、火山爆发和制造过程广泛存在于环境中。铝摄入可通过某些食物、水、药品、炊具、疫苗、化妆品和一些工业加工食品发生。虽然炊具是铝暴露的主要来源，但铝通过胃肠道吸收较差，而通过肌肉或静脉注射时生物利用度更高。皮肤吸收起次要作用。铝的生物利用度取决于铝化合物；与配体结合的铝通过形成稳定复合物更易溶解。铝-柠檬酸盐是最易溶的形式，由于其高溶解度和小分子量，增强胃肠道吸收和肾排泄。铝的吸收还取决于胃肠道液中Al³⁺离子的溶液化学和胃肠道pH值。此外，Al³⁺离子的大量水化使其通过溶剂拖拽穿过肠上皮细胞旁路。目前，饮用水中铝没有强制性的最大污染物水平（MCL），但设定了0.05–0.2 mg/L的次级最大污染物水平（SMCL）指南。

1.3. 过量氟化物和铝暴露的健康影响
过量氟化物和铝摄入与不良健康效应相关。高水平和人群相关水平的氟化物暴露与氟斑牙、甲状腺活动抑制以及肾和肝功能参数改变有关。此外，多项流行病学研究观察到产前、婴儿期或儿童期氟化物暴露较高与儿童神经发育结局较差（包括智商降低、注意力缺陷和行为改变）之间存在关联，即使在氟化社区中接近0.7 mg/L的氟化物浓度下也是如此。高水平的铝暴露已显示可在神经、血液、骨骼、呼吸和免疫系统中蓄积并造成功能性损伤。氟化物和铝经常在环境和职业环境中共存，包括饮用水系统和工业暴露。然而，大多数现有研究独立考察了它们的神经毒性效应，而非联合效应。动物研究表明，氟化物和铝暴露可能通过相似的分子机制导致神经退行性变，并且它们的潜在神经退行性影响可能通过重叠或互补的生物途径相互作用。但共暴露对人类神经退行性过程的贡献程度仍知之甚少。

2. 神经退行性变

2.1. 神经退行性疾病的流行病学
神经退行性疾病逐渐损害并破坏中枢和/或周围神经系统的一部分，通常在成年后期缓慢发展并出现症状。这些疾病包括痴呆（包括阿尔茨海默病）、帕金森病、运动神经元病（MND）（如肌萎缩侧索硬化症（ALS））和朊病毒病。截至2021年，全球5700万人被诊断患有痴呆，每年新增近1000万例。此外，估计美国670万老年人患有阿尔茨海默病，到2060年预计达到1400万。2015年，痴呆的全球社会成本估计为8180亿美元。帕金森病在2016年估计影响全球约610万人，预计将成为增长最快的神经系统疾病。MND和朊病毒病较为罕见；克雅氏病估计每年全球发病率为百万分之一至二，MND估计影响全球约27万人。

2.2. 氟化物和铝的神经化学和神经生物学影响

2.2.1. 氧化应激
氧化应激源于活性氧（ROS）产生与生物系统解毒或修复损伤能力之间的不平衡。实验研究表明，慢性氟化物暴露可到达中枢神经系统，破坏血脑或血脊髓屏障，并增加神经组织中氧化应激的标志物。具体而言，氟化物可升高超氧阴离子（O₂^?）、过氧化氢（H₂O₂）和脂质过氧化产物水平，同时降低关键抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性。大脑由于耗氧率高、脂质含量丰富且抗氧化防御水平相对较低，极易受到氧化损伤。氟化物诱导的氧化应激可能激活参与凋亡和神经炎症的下游信号通路，包括核因子κB（NF-κB）。铝也可促进神经氧化应激，增加ROS产生，耗竭谷胱甘肽（GSH）、SOD和过氧化氢酶等抗氧化防御。铝诱导的氧化应激与其破坏铁稳态的能力密切相关。实验研究表明，在共暴露条件下，氟化物诱导的氧化应激可能被放大，超过单独暴露的水平。

2.2.2. 线粒体功能障碍
线粒体是细胞的主要能量来源和ROS的主要产生场所，也是氧化损伤的关键靶点。氟化物暴露可通过破坏线粒体功能加剧大脑对氧化应激的易感性。在实验研究中，饮用水中约1–5 ppm氟化钠的大鼠表现出明显的线粒体损伤，包括肿胀、空泡化和嵴结构破坏。铝暴露也可导致线粒体功能障碍，损害电子传递链，减少ATP产生，增强线粒体ROS释放，触发凋亡通路。

2.2.3. 神经炎症与血脑屏障破坏
动物模型证据显示，氟化物可通过改变膜组成损害神经元结构。高浓度氟化物暴露可破坏磷脂代谢并引发神经元退化。氟化物暴露还可导致神经炎症，损害血脑屏障（BBB）的完整性和功能。BBB作为维持中枢神经系统稳态的关键检查点，其受损可能促进外周免疫细胞浸润，加剧神经炎症。氧化应激与神经炎症之间的相互作用特别具有破坏性，因为ROS可激活转录因子如NF-κB，上调炎症相关基因表达，而炎症因子又可在小胶质细胞和星形胶质细胞中产生ROS。氟化物可激活星形胶质细胞和小胶质细胞，释放炎症介质，加剧神经元损伤。这一恶性循环可促进多种神经退行性疾病的发生。同样，铝暴露也可触发和维持神经炎症，激活胶质细胞并上调促炎标志物。

2.2.4. 金属离子稳态与电解质平衡紊乱
氟化物暴露可导致细胞酸化和电解质失衡。长期高浓度氟化物暴露可导致血浆钙和镁水平下降，同时钾过量。电解质失衡由氟化物引起，可破坏细胞信号传导和稳态。某些神经退行性疾病被认为与必需矿物质（如钙和镁）的慢性营养缺乏以及铝和锰等金属微量元素过量有关。长期钙镁缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加铝吸收和中枢神经系统内的金属沉积。

2.2.5. 细胞代谢与神经传递受损
氟化物暴露可破坏健康神经元功能所需的神经细胞代谢平衡，干扰关键酶活性和神经递质系统。慢性高氟化物暴露可改变大鼠的磷脂代谢，损害神经元通讯和完整性。氟化物暴露还可改变神经递质代谢，特别是谷氨酸能神经传递，扰乱兴奋性和抑制性信号的平衡。如果氟化物干扰谷氨酸代谢，可导致兴奋毒性。此外，氟化物可能通过损害葡萄糖转运蛋白GLUT1的功能导致代谢紊乱，减少葡萄糖摄取和能量产生。铝暴露也可干扰神经传递和突触活动，影响乙酰胆碱、谷氨酸和多巴胺的合成、释放和摄取。铝可通过抑制乙酰胆碱酯酶活性影响胆碱能系统；干扰谷氨酸能神经传递可通过过度激活NMDA受体促进兴奋毒性。铝复合物如氟铝酸盐（AlFx）可能比单独铝引起更严重的神经元代谢紊乱。

2.2.6. 程序性神经细胞死亡：凋亡、自噬失调、焦亡和坏死性凋亡
程序性细胞死亡在维持组织稳态中起重要作用，但过度激活可导致神经元丢失和神经退行性变。实验动物和细胞培养研究的证据表明，高浓度氟化物和铝暴露均可影响多种形式的程序性神经细胞死亡。氟化物可通过氧化应激介导的线粒体功能障碍诱导神经元凋亡，表现为Bcl-2/Bax表达改变和线粒体介导的内在凋亡通路激活。氟化物暴露还与炎症信号通路激活相关，可能促进焦亡细胞死亡。铝暴露可通过p53介导的信号通路激活、Bax表达升高、Bcl-2表达降低和caspase-3激活诱导凋亡和坏死。铝也可破坏自噬过程，增加神经元对损伤的易感性。通过AMPK/mTOR/ULK1通路的药理学自噬激活可减轻氟化物和铝诱导的神经毒性，表明自噬失调可能参与损伤过程。

2.2.7. 细胞表观遗传调控
表观遗传机制在不改变DNA序列的情况下调节基因表达，在神经元发育、突触可塑性和对环境应激的反应中起重要作用。证据表明，氟化物和铝均可影响表观遗传过程，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达。氟化物暴露可改变小鼠卵母细胞和早期胚胎的DNA甲基化和组蛋白甲基化模式，影响微小RNA表达谱，并通过miR-708-3p靶向SIRT1导致线粒体功能障碍和凋亡。产前氟化物暴露可降低DNA羟甲基化关键调节因子TET1的表达，导致认知损伤。最近的人类表观基因组关联研究发现，儿童期氟化物暴露与多个CpG位点的差异DNA甲基化相关。铝暴露可改变DNA甲基化模式、组蛋白修饰和非编码RNA表达；例如，铝暴露可降低组蛋白H4乙酰化水平，并通过改变微小RNA参与炎症信号、淀粉样蛋白加工和神经元存活。

2.2.8. 铝暴露引起的蛋白质错误折叠、细胞骨架破坏和突触丢失
铝暴露可影响核酸和蛋白质的结构和功能。铝可与DNA和RNA的磷酸基团结合，影响基因表达和调控，增加转录和翻译错误的风险。铝可导致蛋白质错误折叠和有毒聚集体的形成，这在阿尔茨海默病中可能促进淀粉样斑块和tau缠结的积累。铝还可影响突触可塑性，损害长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）过程，改变突触强度，导致认知功能下降。铝通过影响细胞骨架完整性，破坏微管、神经丝和肌动蛋白丝的功能，导致神经元形态改变、轴突运输受损和突触功能障碍。铝可导致神经丝聚集，阻碍细胞内通信和营养分布，并改变树突棘形态和突触稳定性。这些细胞骨架破坏与氧化应激和线粒体功能障碍结合，可形成神经退行性变的恶性循环。

3. 氟化物、铝与神经退行性疾病风险

3.1. 痴呆型疾病

3.1.1. 动物研究
多项动物研究考察了氟化物和铝暴露对神经认知和痴呆（尤其是阿尔茨海默病）的影响。给小鼠灌胃氟化钠溶液可导致学习和记忆缺陷以及神经病理损伤，表现为细胞外淀粉样斑块和细胞内Aβ积累增加，以及海马中老年斑数量增加。铝暴露也可引起类似变化：小鼠暴露于硫酸铝12个月后出现皮质β-淀粉样蛋白沉积，类似淀粉样血管病，并出现阿尔茨海默病样的组织病理学改变。饮食铝补充加速了APP转基因小鼠的淀粉样蛋白病理。载脂蛋白E（ApoE）作为阿尔茨海默病的主要遗传风险因素，可能调节铝暴露的神经毒性效应。在AlCl₃诱导的阿尔茨海默病大鼠模型中，铝暴露导致ApoE4/LRP1通路失调，该通路在β-淀粉样蛋白转运和清除中起重要作用。小鼠暴露于高浓度氟化物可降低空间学习和记忆能力，并导致海马神经退行性变，包括细胞膜退化和线粒体肿胀。含有氟铝复合物（AlF₃）的水导致小鼠嗅觉受损，但在同一研究中未观察到学习和记忆障碍。后续研究发现，摄入AlF₃的大鼠丘脑背侧β-淀粉样蛋白与淀粉样蛋白A的免疫反应性增加，且右侧海马区损伤范围更大、异常细胞更多、神经元密度更低。

3.1.2. 人类研究
关于氟化物暴露与痴呆的人类研究较少。1980年代南卡罗来纳州的一项横断面研究发现，饮用水中氟化物水平最高的县痴呆发病率最低。但最近苏格兰一项对6990名参与者的队列研究发现，饮用水中较高的氟化物和铝与痴呆风险增加相关，且女性中氟化物平均水平与痴呆风险呈剂量-反应关系。法国一项对3777名65岁以上成年人进行8年随访的研究发现，暴露于饮用水中铝浓度超过0.1 mg/L的参与者患痴呆或阿尔茨海默病的风险约为暴露于较低浓度者的两倍。然而，其他职业性铝暴露研究未发现与痴呆的关联，可能反映了健康工人偏倚、认知评估工具差异或样本量小。

3.2. 帕金森病型疾病
动物研究显示氟化物暴露与帕金森病症状之间的潜在联系。在鱼藤酮诱导的帕金森病大鼠模型中，鱼藤酮和氟化钠协同作用导致氧化性DNA损伤。铝在帕金森病发展中的潜在作用通过其对黑质的影响得到支持。成体斑马鱼暴露于铝后诱导胶质细胞活化，并改变与帕金森病相关的基因表达。人类研究中，帕金森病患者黑质中铁和铝含量升高；病例研究显示部分患者神经黑色素颗粒中铝含量增加。一项血清测试发现，帕金森病患者与健康对照在19种元素上存在显著差异，尤其是铝、铜、铁、锰和锌，铝被认为是触发磷浓度差异并导致血清稳态失衡的关键元素。

3.3. 运动神经元病（肌萎缩侧索硬化症）
关于氟化物暴露与ALS的研究不存在。关于铝暴露与ALS，关岛ALS患者海马区和核周细胞质中铝显著积累，后续研究也证实了ALS患者神经元中铝的沉积。然而，一项1995年的初步研究未检测到ALS患者脊髓中铝、钙和铁浓度与健康对照的差异，另一项头发样本研究也未发现差异。ALS作为罕见病，研究样本量小、统计效力有限，且横断面尸检分析无法确定金属积聚是原因还是神经退行性变的继发效应。

4. 讨论
氟化物和铝对神经化学和结构机制有复杂影响，这些机制与神经退行性变相关，但在流行病学研究中与神经退行性疾病的关系不一致。在高水平下，两者均可通过增加氧化应激和神经炎症、促进程序性神经细胞死亡而加剧神经退行性过程。这些相互作用可能进一步破坏神经递质功能和细胞骨架完整性（铝的情况下）。尽管直接研究氟化物和铝共暴露的研究较少，但实验证据表明这些离子可能相互作用以加剧神经毒性效应。然而，这些效应是协同、相加还是依赖于环境尚不清楚。动物研究中高浓度暴露常见，而人类研究较少且结果异质性大。一些流行病学研究观察到饮用水中铝和氟化物水平较高与痴呆风险增加相关，而其他研究则未发现。罕见病如帕金森病和ALS的流行病学研究缺乏。

4.1. 氟化物、铝与神经退行性变研究的局限性
许多实验研究依赖动物模型暴露于相对较高的氟化物或铝浓度，可能超过一般人群的典型水平，更代表高度暴露人群（如地方性氟中毒地区）。人类流行病学研究常依赖生态或职业暴露测量而非个体生物标志物，可能导致暴露分类错误并影响结果的普遍性。部分动物和人类研究样本量小，且一些研究缺乏对潜在混杂因素（如社会经济状况、合并症或肾功能）的充分调整。

5. 结论
氟化物和铝是普遍存在的环境暴露，可在动物模型的高暴露水平下共同发生并与神经退行性过程相关。然而，关于人类或低暴露水平下神经退行性过程或疾病风险的研究相对较少，尤其是对于罕见疾病。鉴于全球人口老龄化和神经退行性疾病患病率上升，理解环境因素的潜在贡献至关重要。本叙述性综述的发现强调需要进行方法学严谨的纵向人类研究，以探讨氟化物、铝与神经退行性疾病风险的关系。