实验室培育的精子！科学家离生育突破又近了一步

《nature》：Lab-grown sperm: scientists inch closer to fertility breakthrough

科幻小说中的一种方法是用干细胞培育未成熟的人类精子，并在小鼠的肾脏上培育它们。

　　

这听起来像科幻小说：收集一个人的血细胞，对它们进行改造，使它们最终转化为未成熟的精子，然后将它们培养在小鼠肾脏上的一个小囊中。

但事实并非如此。今天，一组研究人员在杂志上报告说，他们已经成功地实施了这一程序，最终目标是在实验室中制造成熟的人类精子。

目前，这一目标仍然难以实现。实验室培养的细胞在未成熟阶段就停止了发育。研究小组成员、费城宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的生殖生物学家Eoin Whelan说，在实验室中制造成熟精子需要克服许多障碍。但最新的成就是朝着正确方向迈出的一步。

与此同时，这项技术还可以用于研究人类精子发育的早期阶段，并寻找男性不育背后的原因。大约40%的男性不育病例病因不明。“我们正从基础科学的角度来研究这个问题，”Whelan说。我们离临床应用还有很长的路要走。

难以捉摸的目标

一些潜在的临床应用是有争议的，特别是使用实验室培养的精子或卵子来制造婴儿的想法。尽管一些研究人员希望这种方法可以用于治疗特定的不孕症，但这种做法也引发了伦理问题。其中之一是，这项技术可以更容易地对生殖细胞进行基因改造，从而产生“设计婴儿”。

到目前为止，少数研究人员已经能够从小鼠皮肤细胞中制造出小鼠卵子和精子。这些细胞在基因上被重新编程，这样它们就可以转化为诱导多能干细胞（iPS），这种年轻的细胞就像胚胎中的细胞一样，可以通过化学或基因诱导转变成完全不同的细胞，比如精子。一个研究小组甚至用这种方法从两只雄性老鼠身上产生了后代。

但由于物种发育方式的差异，研究人员还不能将这些在老鼠身上取得的成功转化为人类或其他灵长类动物。研究人类胎儿的发育也很困难，因此旨在了解和概括精子和卵子最早发育时期的研究人员只能在黑暗中摸索。同样来自宾夕法尼亚大学的发育生物学家Kotaro Sasaki说，在人类身上，这项工作非常落后。

一步一步地

Sasaki和他的同事们先前确定了如何将人类iPS细胞转化为类似于早期胚胎细胞的细胞，最终产生卵子和精子。然后，研究人员将这些未成熟的细胞与发育中的小鼠睾丸中发现的非生殖细胞混合在一起。非生殖小鼠细胞可以提供支持精子发育所需的保护和营养。

这使得Sasaki和他的同事们更接近于成熟精子的生长，但这些细胞并没有超越人类胎儿中发现的精子发育的早期阶段。

研究人员将来自小鼠睾丸的非生殖细胞（青色）与未成熟的猕猴精子细胞（红色和绿色）混合，并将它们移植到小鼠肾脏上的育儿袋中。移植一个月后，小鼠细胞已经排列成类似睾丸的管状结构（如图所示）。来源：惠兰，E.C.

现在，Sasaki和他们的同事将这一过程进一步推进，将他们的混合细胞移植到活小鼠的肾脏区域，该区域已知非常适合支持移植组织。

一旦进入囊袋，移植细胞就会自我组织成管状结构，类似于产生精子的睾丸中的管状结构。移植6个月后，人类细胞已经发育成精原细胞，这是一种最终可以产生成熟精子的细胞。

研究团队将异种重构睾丸（xrTestis）移植到免疫缺陷小鼠中，让其在小鼠肾脏中的微型肾包膜中进一步发育，从而实现了更可持续的睾丸结构重建，高效生成了直至减数分裂起始阶段的雄性生殖细胞，并获得了包括具有前期粗线期 PIWI 相互作用 RNA（piRNA）生物发生的精原细胞，以及分化中的精原细胞和罕见的前期细线期精母细胞，这些细胞在转录组和表型上与体内对应细胞高度相似。这为评估驱动生殖系发育至前期细线期精母细胞阶段的机制提供了宝贵模型。