异体间充质基质细胞通过ASGR1调节脂质代谢来改善狼疮性肾炎

《Stem Cell Research & Therapy》：Allogeneic mesenchymal stromal cells ameliorate lupus nephritis by regulating lipid metabolism via ASGR1

　　

摘要

背景

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，其中脂质代谢紊乱会引发免疫功能失调、炎症反应以及器官损伤。本研究旨在阐明肝型无唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）在狼疮性肾炎中脂质代谢紊乱中的作用，并探讨间充质基质细胞（MSCs）通过调节ASGR1来恢复脂质平衡的潜在治疗作用。

方法

研究使用了高脂饮食喂养的MRL/lpr狼疮小鼠模型，以评估脂质代谢紊乱对狼疮病理的影响。通过分子生物学和组织学分析方法检测了ASGR1的表达情况以及与胆固醇代谢相关的基因。利用腺相关病毒实现了肝脏特异性Asgr1的敲低。在体内和体外环境中分别评估了MSCs的治疗效果，重点关注ASGR1的调控及其下游的代谢信号传导通路。

结果

在MRL/lpr小鼠中，高脂饮食会加剧脂质堆积、肾脏损伤以及免疫失衡。肝脏中的ASGR1表达显著上升，导致胆固醇外流减少而脂质合成增加。Asgr1的敲低改善了这些代谢紊乱现象。MSCs治疗可通过调节mTOR、LXRα和AMPK通路，降低ASGR1表达、恢复脂质平衡，并改善狼疮的相关症状。而在体外实验中，Asgr1的过表达则抵消了MSCs的保护作用。

结论

脂质代谢紊乱可通过ASGR1介导的途径参与SLE的发病过程。针对ASGR1进行干预，尤其是通过MSCs疗法，有望恢复代谢平衡，减轻狼疮性肾炎的病情严重程度。