心房颤动中的线粒体与纤维化特征差异：类器官及GEO数据的启示

《Cardiovascular Diabetology》：Divergent mitochondrial and fibrotic signatures in atrial fibrillation: insights from organoids and GEO data

　　

摘要

背景

心房颤动仍然是一种重大的临床负担，因为结构与代谢方面的重塑，尤其是线粒体功能障碍和纤维化，往往在控制心律之后依然存在。能够区分这些因素并将其与患者数据关联起来的人类相关模型十分有限。

方法

人类心房类器官被置于两种与心房颤动相关的压力因素之下：快速起搏和血管紧张素II。我们通过转录/蛋白质分析、成像以及收缩力检测来评估线粒体和纤维化的重塑情况，并将类器官的反应与四个公开的心房颤动转录组数据集（GEO：GSE128188、GSE138252、GSE222793、GSE239321）进行对比。统计分析采用了预定义的对比组，并进行了多重检验校正。

结果

快速起搏主要抑制了线粒体的生物生成/氧化功能，同时增强了应激反应特征，这与伴有心力衰竭的心房颤动中的表现相似（例如线粒体调节因子的下调以及细胞色素c模式的改变）。而血管紧张素II则引发了更强的纤维化信号传导，线粒体反应则较为复杂，这更符合无心力衰竭的心房颤动的特征。这两种压力因素都会降低类器官的收缩力。蛋白质分析和免疫染色进一步证实了线粒体与纤维化之间的相互作用，PGC1α和细胞色素c的变化伴随着细胞外基质沉积的增加以及肌成纤维细胞标志物（COL1A1、αSMA）的上升，这些均表明存在特定于刺激因素但又有部分重叠的重塑路径。

结论

不同的与心房颤动相关的压力因素会引发人类心房类器官中不同的线粒体和纤维化重塑，这些表现与患者数据集中的关键特征一致。这类类器官模型为优先考虑针对线粒体的干预措施和抗纤维化治疗提供了依据，同时也有助于开发用于检测心房颤动残留功能障碍的生物标志物。