早发型与晚发型结直肠癌：风险因素的病例-病例比较

《Cancer Causes & Control》：Early and late-onset colorectal cancers: a case-case comparison of risk factors

　　

目的探讨早发型结直肠癌（EOCRC）患者与晚发型结直肠癌（LOCRC）患者在人口学、生活方式及临床风险因素上的差异。方法研究人员利用俄亥俄结直肠癌预防倡议（OCCPI）数据，对EOCRC与LOCRC的风险因素和症状进行了病例-病例比较。该研究是一项针对俄亥俄州20-92岁新确诊结直肠癌（CRC）居民的全州性研究。采用非条件逻辑回归（优势比（OR）和95%置信区间（CI））比较按诊断年龄分层的风险因素；将诊断年龄<50岁者（EOCRC，N=288）与诊断年龄≥50岁者（LOCRC，N=1,018）进行比较，并调整性别、种族/民族、教育程度、吸烟状态和CRC家族史。结果与LOCRC相比，EOCRC病例曾有饮酒史（OR=2.47，CI:1.55-3.91）、在青少年/二十多岁期间饮酒量多于其他年龄段（OR=1.85，CI:1.36-2.51）以及酗酒（OR=3.15，CI:2.31-4.30）的优势比更高。EOCRC病例更可能患有林奇综合征（Lynch syndrome）（OR=4.61，CI:2.72-7.84），并报告经历过诊断前CRC症状（OR=6.08，CI:3.77-9.82），包括便血（52.3% vs. 30.7%）、排便习惯改变（37.2% vs. 19.8%）和肠梗阻（13.9% vs. 7.7%）。出生体重、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）和性别在诊断年龄上无差异。然而，当比较最年轻的EOCRC与最年长的LOCRC病例（<40岁 vs. ≥65岁）时，出生体重<6磅的优势比在年轻病例中更高（OR:2.15，CI:0.95-4.87）。结论饮酒、在青少年/二十多岁期间饮酒量最大、酗酒、患有林奇综合征以及诊断前CRC症状与EOCRC的关联性高于LOCRC。

**论文解读：早发型与晚发型结直肠癌风险因素的病例-病例比较**

**研究背景与问题**

自20世纪90年代中期以来，美国老年人群中结直肠癌（CRC）的发病率每年下降1%-3%，但与此同时，早发型结直肠癌（EOCRC，定义为诊断年龄<50岁）的发病率却以每年约2%的速度上升。目前，约13%的新诊断CRC为EOCRC。更令人担忧的是，年轻人群中CRC死亡率从2008年至2017年每年增加约1%。这一趋势的成因尚不明确，限制了识别可能从靶向干预中获益的高危年轻个体。有推测认为EOCRC发病率的增加可能源于筛查实践的变化或疾病重新分类（例如阑尾肿瘤被重新归类为CRC），但这些理论存在争议，且无法完全解释总体增加。此外，在加拿大、澳大利亚和英国等筛查指南不同的国家，年轻年龄组的发病率同样上升，提示EOCRC的增加并非单纯由筛查变化所致。

尽管遗传因素在EOCRC中的作用可能大于晚发型结直肠癌（LOCRC），但两组中大多数病例既无已知遗传病因也无CRC家族史。研究人员提出了多种可改变与不可改变的风险因素，包括肥胖、糖尿病、饮酒、饮食和微生物组变化，可能与EOCRC相关，但证据尚不足以支持预防策略的实质性改变。截至目前，尚缺乏对EOCRC与LOCRC病例早期生活暴露的详细比较。考虑到早期暴露与疾病发病的时间邻近性，这些暴露可能与EOCRC的关联更强。

鉴于EOCRC发病率不断上升且常导致晚期诊断的后果，迫切需要了解其病因和风险因素，以指导高危年轻个体的识别。本研究利用俄亥俄结直肠癌预防倡议（OCCPI）数据，对EOCRC与LOCRC病例进行了病例-病例比较，同时比较了早期生活与成年期暴露，旨在提供假设生成的见解，为未来的前瞻性或机制性研究奠定基础。

**主要技术方法**

研究人员使用OCCPI数据，这是一项全州性研究，纳入2013至2016年间新确诊的结直肠腺癌患者（年龄20-92岁）。最终分析样本为1,306名参与者（288例EOCRC，1,018例LOCRC）。采用非条件逻辑回归（logistic regression）计算优势比（OR）和95%置信区间（CI），比较EOCRC与LOCRC的风险因素，调整性别、种族/民族、教育程度、吸烟状态和CRC家族史。敏感性分析包括：限制于无既往CRC筛查史的样本；限制于无CRC家族史或林奇综合征（Lynch syndrome）的散发性病例；以及将诊断年龄分为四组（<40、40-50、50-65、≥65岁）进行比较。出生体重、饮酒模式（包括曾有饮酒、在青少年/二十多岁期间饮酒量最大、酗酒）、诊断前CRC症状、林奇综合征等自报风险因素通过问卷评估。

**研究结果**

**参与者特征**
与LOCRC相比，EOCRC病例更多报告诊断前CRC症状（87.9% vs. 67.3%）和林奇综合征（10.8% vs. 3.7%）。家族CRC史（11.8% vs. 18.5%）和糖尿病（7.1% vs. 20.0%）在EOCRC中较少见。曾有饮酒史（91.0% vs. 85.4%）、青少年/二十多岁期间饮酒量最大（70.1% vs. 50.9%）、诊断前一年酗酒（36.2% vs. 16.7%）以及从不吸烟（62.5% vs. 46.7%）在EOCRC中更常见。两组在性别、种族/民族、BMI、肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD）或出生体重上无差异。肿瘤部位方面，EOCRC更多位于左结肠（40.0% vs. 22.5%）或直肠/直肠乙状结肠（38.4% vs. 28.4%），而LOCRC更多位于右结肠（21.1% vs. 35.5%）或横结肠（5.0% vs. 7.5%）。

**特定症状比较**
EOCRC病例更常报告便血（52.3% vs. 30.7%）、排便习惯改变（37.2% vs. 19.8%）和肠梗阻（13.9% vs. 7.7%）。贫血和其他症状无差异。诊断前体重减轻在EOCRC中略高（9.6% vs. 6.7%），但无统计学意义。

**多变量结果**
调整后的逻辑回归显示，EOCRC（vs. LOCRC）与以下因素显著相关：曾有饮酒史（OR=2.47，95%CI:1.55-3.91）、青少年/二十多岁期间饮酒量最大（OR=1.85，95%CI:1.36-2.51）、诊断前酗酒（OR=3.15，95%CI:2.31-4.30）或饮酒最多时期酗酒（OR=3.22，95%CI:2.37-4.40）、诊断前任何CRC症状（OR=6.08，95%CI:3.77-9.82）、林奇综合征（OR=4.61，95%CI:2.72-7.84）以及大学及以上教育程度（OR=1.82，95%CI:1.30-2.56）。EOCRC病例更少为既往吸烟者（vs.从不吸烟，OR=0.50，95%CI:0.37-0.67）、患糖尿病（OR=0.31，95%CI:0.19-0.51）或有CRC家族史（OR=0.60，95%CI:0.41-0.89）。出生体重和诊断前成年期BMI在两组间无差异。

**分层与敏感性分析**
限制于无CRC筛查史的样本时，结果与主分析一致，饮酒及相关指标的效应估计值略有减小。限制于散发性病例（无CRC家族史或林奇综合征）时，曾有饮酒史（OR=2.79，95%CI:1.63-4.77）和青少年/二十多岁期间饮酒量最大（OR=1.89，95%CI:1.34-2.66）的关联强度增加；诊断前CRC症状的关联也增强（OR=9.17，95%CI:4.89-17.22）。按诊断年龄四组比较时，<40岁者比≥65岁者更可能出生体重<6磅（OR=2.15，95%CI:0.95-4.87，未调整），所有酒精相关关联在比较最年轻与最年长病例时幅度更大。

**讨论与结论**

本研究是EOCRC与LOCRC的病例-病例比较，发现曾有饮酒、青少年/二十多岁期间饮酒量最大、酗酒以及林奇综合征与EOCRC的关联性高于LOCRC。这些关联在限制于散发性EOCRC（无CRC家族史或林奇综合征）时幅度增大，提示饮酒在散发性EOCRC中可能更具相关性。此外，最年轻与最年长病例比较时酒精关联更强。如预期，由于筛查年龄指南，EOCRC病例更常报告诊断前CRC症状。出生体重与EOCRC在整体比较中无关联，但敏感性分析提示最年轻EOCRC（<40岁）可能更常见低出生体重（<6磅），尽管未调整分析中未达统计显著性（OR=2.15，95%CI:0.95-4.87）。

酒精及其代谢物乙醛是已知致癌物和CRC的确定风险因素。本研究结果与一项meta分析一致，该分析显示饮酒者发生EOCRC的风险比从不饮酒者高71%。其他研究者也发现饮酒与EOCRC的关联强于LOCRC。林奇综合征与EOCRC的强关联（OR≈4.6）与已知证据一致。便血、排便习惯改变和肠梗阻在EOCRC中更常见，符合既往研究及缺乏年轻患者常规筛查的现实。结果未发现性别、种族/民族、IBD或IBS在两组间的差异；糖尿病、CRC家族史或既往吸烟与EOCRC的关联反而较弱，这可能反映了这些因素与年龄的正相关。

研究结论：饮酒、青少年/二十多岁期间饮酒量最大、酗酒、林奇综合征和诊断前CRC症状与EOCRC的关联性高于LOCRC。这些探索性发现提出了关于饮酒在EOCRC中作用的重要假设，可能有助于识别可从靶向筛查中获益的高危年轻个体。同时，这些结果强化了将年轻成年人纳入CRC症状公众健康宣教的必要性。