单甲苯酸酯通过上调MMP9促进肝细胞癌的发展

《Cellular Oncology》：Monomethyl phthalate promotes hepatocellular carcinoma progression through MMP9 upregulation

　　

摘要

肝细胞癌是全球第三大癌症相关死亡原因，其发病机制正从病毒性病因向非病毒性病因转变。邻苯二甲酸盐是一类广泛使用的塑料添加剂，同时也是主要的室内环境污染物。邻苯二甲酸二甲基酯在肝脏中的主要代谢产物为单甲基邻苯二甲酸酯，该物质具有内分泌干扰和免疫抑制作用；不过，单甲基邻苯二甲酸酯与肝细胞癌之间是否存在因果关系目前尚不清楚。本研究采用了严格的工具变量选择标准进行双样本孟德尔随机化分析，以探究单甲基邻苯二甲酸酯暴露与肝细胞癌之间的关联。此外，还通过网络毒理学、分子对接、分子动力学模拟以及基于TCGA数据库的差异表达和生存分析，来确定单甲基邻苯二甲酸酯促进肝细胞癌发展的核心靶点。研究还利用CCK-8检测、伤口愈合试验和西方印迹法，探讨了单甲基邻苯二甲酸酯推动肝细胞癌进展的具体机制。孟德尔随机化分析为单甲基邻苯二甲酸酯暴露与肝细胞癌风险增加之间存在正向关联提供了初步的遗传学证据，且未发现明显的异质性或水平多效性。单甲基邻苯二甲酸酯会以剂量依赖的方式促进HuH-7细胞的增殖和迁移。进一步确定了六个核心靶点，其中MMP9在肝细胞癌中高表达，且与不良预后相关。抑制MMP9可显著逆转单甲基邻苯二甲酸酯引发的致癌效应，这说明单甲基邻苯二甲酸酯是通过上调MMP9的表达来促进肝细胞癌发展的。这项研究首次证明了单甲基邻苯二甲酸酯可通过上调MMP9参与肝细胞癌的发病过程，为肝细胞癌的预防及环境风险控制提供了新的生物标志物和治疗靶点。