RNF114-PACSIN3信号通路通过增强GLUT1在膜上的保留及葡萄糖摄取来促进肝细胞癌的进展

《Cellular Oncology》：RNF114-PACSIN3 signaling axis promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing GLUT1 membrane retention and glucose uptake

　　

摘要

研究目的

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，目前的疗法往往因严重的药物耐药性而受限。由于瓦尔堡效应，针对癌症特有的代谢弱点是一种有前景的治疗策略。本研究旨在探讨RNF114在肝细胞癌进展中的作用及其调控机制，以及其作为治疗靶点的临床应用潜力。

研究方法

我们通过组织微阵列和数据库分析来评估RNF114的临床意义。在细胞系和皮下移植模型中通过基因敲低实验，研究RNF114通过调节葡萄糖摄取在促进肝细胞癌进展中的作用。此外，还利用治疗性移植模型来评估敲低RNF114在克服索拉非尼耐药性方面的潜力。

研究结果

RNF114在肝细胞癌中高表达，且与不良预后相关。敲低RNF114可显著抑制肝细胞癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力以及糖酵解过程。共免疫沉淀实验表明PACSIN3是RNF114的关键底物。RNF114与PACSIN3的SH3结构域相互作用，促使后者发生泛素化并经由蛋白酶体降解。亚细胞分馏实验显示，PACSIN3的F-BAR结构域有助于GLUT1的囊泡运输，而RNF114会干扰这一过程，导致GLUT1更多滞留在细胞膜上，进而增强糖酵解速率。在肝细胞癌细胞及皮下移植模型中，敲低RNF114都能提高肿瘤对索拉非尼治疗的敏感性。

研究结论

总体而言，我们的研究结果表明，RNF114–PACSIN3–GLUT1轴在调控肝细胞癌的葡萄糖摄取和代谢重编程中起关键作用，从而推动肿瘤进展并导致治疗耐药性。针对这一信号轴进行治疗为肝细胞癌的代谢疗法提供了新的思路。