抑制肌成纤维细胞癌相关成纤维细胞表型以增强抗PD-1反应

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Suppression of the myofibroblastic cancer-associated fibroblast phenotype to enhance anti-PD-1 response

　　

摘要

背景

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是调控肿瘤生长、肿瘤免疫环境及治疗反应的关键细胞。这些细胞具有多种不同的表型，功能各异：肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）负责调节细胞外基质的重塑，而炎症性CAFs（iCAFs）则影响免疫细胞的浸润。目前仍需进一步研究来验证CAF表型的生物标志物，并寻找调控CAFs的功能方法。

方法

通过单细胞RNA测序技术识别结直肠癌中CAF表型的标志物。利用患者来源的CAF培养物、固定的人类结直肠癌样本以及公开的RNA测序数据，对这些标志物进行了验证，并与临床特征进行了对比。根据抑制myCAF表型的潜力，筛选出了候选药物，其中尼洛替尼被选用于在患者来源的CAF中进行验证。通过RNA测序分析CAFs的整体变化，实验结果也得到了体外实验的佐证。最后，在体内评估了改变CAF表型以影响治疗反应的可行性。

结果

本研究发现了结直肠CAFs的疾病特异性标志物，这些标志物在功能上具有独特性，可在生物学上被识别，与疾病的临床相关标志物存在关联，且可在体内被用于调控。与高水平iCAF标志物表达的肿瘤相比，高水平myCAF标志物表达的肿瘤中，CD8⁺ T淋巴细胞向上皮组织的浸润程度更低。尼洛替尼处理可抑制肌生成调节因子myocardin及其相关转录因子A的表达，这导致myCAF标志物和细胞外基质蛋白的表达降低；当与抗PD-1疗法联合使用时，还能缩小患结直肠癌小鼠的肿瘤体积。此外，研究还发现PD-1可能是一种能够激活myocardin和myCAF表达的分子，这为解释为何联合使用抗PD-1疗法能提升治疗效果提供了潜在机制。

结论

这些研究结果表明，靶向调控CAF的功能有望改善治疗效果，为在临床上探讨尼洛替尼与抗PD-1疗法的联合应用提供了依据。