拉帕霉素治疗与调节嘌呤代谢、减轻小胶质细胞炎症反应、改善线粒体能量代谢以及缓解ME/CFS患者的疲劳症状之间的关联：二期观察性研究的初步发现

《Journal of Translational Medicine》：Association of rapamycin treatment with the modulation of purine metabolism, reduced microglial inflammatory responses, improved mitochondrial energy metabolism, and alleviation of fatigue symptoms in ME/CFS subjects: pilot findings from phase-II observational study

　　

摘要

背景与研究依据

在我们正在进行的二期观察性试点试验中，低剂量雷帕霉素的复合制剂显著减轻了ME/CFS患者的疲劳相关临床症状。尽管其背后的分子机制尚不清楚，但仍有必要探讨与循环血液中的因子相关的代谢途径。近期研究表明，嘌呤水平升高可能会加剧ME/CFS患者的氧化应激反应。目前还不清楚雷帕霉素是否能够调节嘌呤生物合成并改善疾病症状。

方法与结果

为了解决这一问题，我们对ME/CFS患者中反应良好的群体的血浆中的嘌呤生物合成中间体进行了基于LCMS的全面定量分析，检测时间包括基线期（BSL）以及接受雷帕霉素治疗90天后的T3阶段。值得注意的是，在BSL样本和T3样本中，肌苷单磷酸（IMP）向黄苷-5-单磷酸（XMP）和次黄嘌呤（HPX）转化的酶活性存在差异性调控。对PBMCs进行的流式细胞术分析证实，雷帕霉素能够降低IMP脱氢酶的活性，从而限制IMP向XMP的转化。进一步的分析，包括线粒体氧化应激评估、补充嘌呤后的Seahorse OCR检测以及流式细胞术分析，表明嘌呤水平的改变可能损害线粒体的能量代谢，并可能促进小胶质细胞中的炎症反应。

结论

总体而言，这些研究结果凸显了雷帕霉素在改善ME/CFS患者能量代谢方面的潜在治疗作用。

主要局限性

该研究没有设置安慰剂组，且分子生物学结果可能存在偏向于反应良好患者的现象。

试验注册信息

CLINICALTRIALS.GOV，NCT06257420。注册时间为2023年12月11日，网址：https://clinicaltrials.gov/study/NCT06257420。