TBL1XR1突变通过MYC-CD47/PD-L1轴削弱自然杀伤细胞的细胞毒性，从而促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的进展

《Molecular Cancer》：TBL1XR1 mutations promoted tumor progression in diffuse large B-cell lymphoma through impairing nature killer cytotoxicity via the MYC-CD47/PD-L1 axis

　　

摘要

TBL1XR1在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中频繁发生突变，但其对肿瘤微环境的功能影响至今尚不明确。在本研究中，我们对1842例新诊断的DLBCL患者的TBL1XR1突变情况进行了分析，发现9.4%的病例存在该突变（n?=?173）。这些突变与临床上的不良预后特征相关，包括年龄较大（＞60岁）、高风险国际预后指数、非GCB亚型占比高，以及无进展生存期和总生存期较短。从机制上来看，TBL1XR1突变会提高MYC启动子区域的H3K27ac水平，进而增加MYC的表达，同时上调其免疫调节靶标CD47和PD-L1。这一机制会削弱自然杀伤细胞（NK细胞）的杀伤能力，从而帮助肿瘤逃避免疫攻击并促进其进展。在A20 B淋巴瘤小鼠模型中，携带Tbl1xr1突变的肿瘤也表现出MYC、CD47和PD-L1表达升高，导致NK细胞功能受损，通过MYC-CD47/PD-L1轴加速肿瘤生长。通过同时阻断CD47和PD-L1，可以恢复NK细胞介导的肿瘤免疫反应，促使Tbl1xr1突变肿瘤迅速消退。总体而言，我们的研究结果表明TBL1XR1突变是DLBCL进展的一种与肿瘤微环境相关的机制，同时也为针对这一基因特征群体联合使用CD47和PD-L1抑制剂提供了临床依据。