在儿童慢性乙型肝炎的恩替卡韦治疗过程中，RRM2B与低水平病毒血症相关，并且在体外可促进纤维化信号的生成

《Virology Journal》：RRM2B is associated with low-level viremia during entecavir therapy in pediatric chronic hepatitis B and promotes profibrotic signaling in vitro

　　

摘要

背景

在慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物治疗过程中出现的低水平病毒血症具有临床意义，但其在儿童中的生物学机制尚不清楚。我们研究了儿童低水平病毒血症的临床特征，并探讨了将病毒学抑制不完全与应激适应及纤维化信号传导联系起来的宿主因素。

方法

回顾性纳入了2019年至2024年间开始接受恩替卡韦治疗的慢性乙型肝炎患儿。低水平病毒血症和维持病毒学应答的情况是根据第48周的血清HBV DNA水平来定义的。采用广义估计方程模型分析纵向变化趋势。整合公共肝脏转录组数据集以识别与慢性乙型肝炎相关的宿主候选因子，再通过机器学习对这些因子进行优先排序，并在儿童样本中加以验证。功能研究则在基于恩替卡韦的类似低水平病毒血症的HepG2.2.15模型中进行。

结果

在109名慢性乙型肝炎患儿中，27.5%出现了低水平病毒血症。与维持病毒学应答的组相比，低水平病毒血症患儿的基础HBV前基因组RNA水平更高，HBV DNA、转氨酶以及APRI的下降幅度更小，且最早出现差异的时间为第12周。通过转录组分析和机器学习相结合的方法，共识别出5,080个差异表达基因，这些基因多与氧化应激和DNA损伤相关通路有关，其中RRM2B被确定为潜在的宿主因子。在儿童低水平病毒血症样本中，RRM2B水平升高，且与HBV前基因组RNA呈正相关。体外实验表明，低剂量恩替卡韦可诱导类似低水平病毒血症的状态，其特征是RRM2B、活性氧、γ-H2AX以及PI3K/AKT信号传导途径的活动增加。沉默RRM2B可进一步抑制HBV DNA复制，减少氧化应激和DNA损伤，同时降低肝细胞产生的类似低水平病毒血症状态的TGF-β1分泌，进而减弱LX-2细胞的纤维化活化反应。

结论

RRM2B与儿童低水平病毒血症有关，可能在病毒学抑制不完全的情况下参与与应激相关的宿主反应及纤维化过程。