《Neuroradiology》：Splenial corpus callosum lesions in Boucher–Neuh?user syndrome: a case series and comprehensive literature review with exploratory analysis of disease duration
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摘要目的
Boucher–Neuh?user综合征（BNS）是一种罕见的常染色体隐性（autosomal recessive）神经变性性疾病，由PNPLA6变异所致，其特征为小脑性共济失调、低促性腺激素性性腺功能减退以及脉络膜视网膜变性。尽管小脑萎缩已有充
摘要目的
Boucher–Neuh?user综合征（BNS）是一种罕见的常染色体隐性（autosomal recessive）神经变性性疾病，由PNPLA6变异所致，其特征为小脑性共济失调、低促性腺激素性性腺功能减退以及脉络膜视网膜变性。尽管小脑萎缩已有充分报道，但特异性神经影像学标志仍然有限。研究人员旨在表征磁共振成像（MRI）表现，尤其是胼胝体异常及其与病程时长的关联。
方法
研究人员回顾性分析了本机构4例BNS受试者的脑MRI资料（其中2例经遗传学确诊，2例为临床诊断），采用1.5T或3T扫描仪获取T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）及弥散加权成像（DWI）序列。文献综述共识别出14项研究中的16例可评估病例。对具有多序列影像的病例进行描述性比较；探索性Mann–Whitney U检验纳入仅有单序列影像的文献病例。
结果
小脑萎缩在全部受试者中均可见（20/20，100%）。7/20（35%）受试者观察到胼胝体压部信号改变，表现为T2WI/FLAIR高信号和/或T1WI低信号，但仅2例可在多序列间获得证实。在6例可进行多序列评估的病例中，仅2例符合明确阳性标准；其余文献来源阳性病例因仅有单序列影像而被归类为可疑阳性。1例受试者显示胼胝体病变弥散受限。垂体及垂体柄萎缩见于6/20（30%）受试者。存在胼胝体异常的受试者病程倾向更长（中位数25.0年 vs. 15.0年，p = 0.25）。三联征确诊病例的敏感性分析显示相似趋势，但无统计学显著性。
结论
胼胝体压部信号异常可能是BNS中一种未被充分识别的影像学表现，并可能与较长病程相关。鉴于现有文献以单序列图像为主，这一关联目前仍属探索性发现，尚需在更大样本队列中加以证实。
该文发表于《Neuroradiology》，聚焦Boucher–Neuh?user综合征（BNS）这一罕见PNPLA6相关神经变性性疾病的脑MRI表现，重点分析胼胝体尤其是胼胝体压部病变的影像学特征及其与病程时长之间的关系。BNS经典表现为小脑性共济失调、低促性腺激素性性腺功能减退和脉络膜视网膜变性三联征，但临床起病年龄、症状组合和进展速度存在明显异质性。既往研究已经较一致地指出BNS患者常见小脑萎缩，部分病例还可出现脊髓上段和背侧萎缩；然而，这些表现并不具备足够特异性，因为其他退行性小脑共济失调亦可出现类似影像模式。因此，寻找更具识别价值的神经影像学标志，对于BNS的影像诊断、疾病分层和病程评估具有现实意义。研究人员在临床工作中观察到具有特征分布的胼胝体异常信号后，遂进一步结合机构内病例与系统文献资料，试图明确该征象在BNS中的发生情况及潜在临床关联。
在方法学上，研究由两部分构成：其一为单中心回顾性病例系列，其二为基于已发表MRI图像的系统性文献回顾。机构内共纳入4例BNS患者，其中2例经PNPLA6变异确诊，2例依据临床三联征及家系背景作出临床诊断；所有病例均接受脑MRI检查，序列包括T1WI、T2WI、FLAIR，1例加做DWI。文献部分采用MEDLINE检索，纳入满足BNS完整三联征且至少在一种MRI序列上可评估胼胝体的病例，最终获得14篇研究中的16例可评估病例。两名具有资质的神经放射科医师独立阅片并达成一致意见，对胼胝体、小脑、脊髓及其他脑区异常进行评估，并根据多序列或单序列证据将胼胝体病变划分为明确阳性、明确阴性、可疑阳性和可疑阴性。统计学上，研究人员对年龄、起病年龄及病程进行比较，并以Mann–Whitney U检验开展探索性分析。样本来源包括本机构4例病例及文献提取的16例病例。
主要技术方法可概括如下：研究人员首先对本机构4例BNS患者实施回顾性MRI影像分析，使用1.5T/3T磁共振平台获取T1WI、T2WI、FLAIR及部分DWI序列；其次，通过MEDLINE进行系统文献检索，筛选符合BNS三联征且提供可评估脑MRI图像的病例；再次，由两名神经放射科医师采用一致性判读方式对胼胝体及其他脑区进行影像重评估，并建立基于序列完整性的四级确定性分类；最后，针对胼胝体病变状态与年龄、起病年龄、病程时长之间的关系进行描述性和探索性统计分析。
研究结果部分可按原文小标题归纳如下。
Clinical findings in institutional and literature cases
研究人员首先整合了机构病例和文献病例的临床资料。机构内4例患者初诊中位年龄为72岁，男女各2例，其中2例存在PNPLA6基因变异证据，另2例为临床诊断。文献筛选后保留16例可评估病例，平均就诊年龄为34.1岁。全部文献病例均满足BNS经典三联征。该部分结果说明，本研究纳入样本涵盖了较宽年龄分布和不同确诊路径，为后续影像学比较提供了基础。
Family history of the participants in this case series
机构内病例来自一个近亲婚配家系，共6名同胞。4例研究对象中，3例为同胞，另1例为其外甥。该家系中多名成员出现小脑性共济失调和脉络膜视网膜变性，支持BNS的家族聚集性和常染色体隐性遗传背景。此部分强化了机构病例诊断的临床可信度。
Participant #1
该例72岁女性病程长，具备较完整的内分泌、神经和眼科受累表现。MRI显示以上部小脑和蚓部为主的小脑萎缩、垂体及垂体柄萎缩、中脑被盖萎缩，并见胼胝体压部及膝部T2WI/FLAIR高信号；DWI示相应区域高信号且表观扩散系数（ADC）降低，提示弥散受限。更重要的是，压部异常在6年随访中持续存在，说明该病变并非短暂可逆改变。该例还经遗传学证实存在纯合PNPLA6变异c.3534G＞C，p.Tyr1178Cys。此例为全文中关于胼胝体病变影像学最完整、证据最强的病例。
Participant #2
该例74岁女性表现为进行性小脑功能障碍、视功能下降和典型低促性腺激素性性腺功能减退。MRI显示上部小脑及蚓部萎缩，以及垂体和垂体柄萎缩，但胼胝体在T1WI和T2WI上未见异常。其深部白质可见点状、多灶高信号，但性质非特异。遗传学结果与病例1相同。该例提示即便病程较长，BNS也并非必然出现胼胝体病变。
Participant #3
该例72岁男性临床存在进行性小脑性共济失调、构音障碍和严重视损害。MRI示小脑萎缩、轻度脑干萎缩，以及胼胝体压部T2WI/FLAIR高信号，但垂体未见结构异常。由于未进行遗传检测，该例诊断基于临床三联征及家系背景。该病例进一步支持压部病变可出现在BNS患者中，且分布以压部为主。
Participant #4
该例45岁男性以任务特异性肌张力障碍和轻度小脑体征为主要表现。MRI仅示上部小脑和蚓部萎缩，未见胼胝体、垂体或大脑白质病变。由于随访不完整且未行遗传检测，诊断主要依据家族史和临床/影像线索。该例说明BNS在较早病程或较轻阶段可仅表现为小脑萎缩，而缺乏胼胝体异常。
Neuroimaging characteristics of institutional cases
在机构病例中，4/4均存在以上部小脑和蚓部为主的小脑萎缩；2/4存在垂体及垂体柄萎缩；2/4存在胼胝体压部异常信号，其中1例还累及胼胝体膝部并显示弥散受限。3/4存在幕上深部白质点状或多灶高信号，但均缺乏特异性，且无弥散受限。研究人员据此认为，机构内病例中最具潜在提示意义的征象是以压部为主的胼胝体异常，而非非胼胝体白质病灶。
Neuroimaging characteristics of literature-derived cases
文献回顾显示，16例可评估病例全部存在小脑萎缩，4/16存在垂体及垂体柄萎缩。5例文献病例被判定为可能存在胼胝体病变，但均仅基于单序列图像，故被归类为可疑阳性，尚不能达到多序列明确阳性标准。非胼胝体幕上白质病变分布异质，可位于双侧大脑半球、基底节、脑室周围、内囊和放射冠等部位，未形成BNS特征性模式。两位阅片者对胼胝体病变评估的一致性很高，Cohen’s kappa = 0.89，说明判读方案具有较好重复性。该部分结果总体表明，文献中胼胝体压部病变可能被低估，但现有证据质量受限于单序列图像。
Age and disease duration analysis
依据四分类标准，20例可评估受试者中包括2例明确阳性、4例明确阴性、5例可疑阳性和9例可疑阴性。多序列可评估亚组中，存在明确压部病变者在检查年龄和病程方面均高于阴性者，而起病年龄差异较小。合并全部20例后的探索性分析显示，胼胝体阳性组与阴性组在检查年龄和起病年龄上差异不明显，但病程更长，分别为25.0年与15.0年，p = 0.25。限制于三联征确诊病例后的敏感性分析方向一致。该结果提示胼胝体压部异常可能与较长病程相关，但目前仅能视为假设生成性发现，尚不足以作出统计学确定结论。
讨论部分强调了几个关键点。首先，小脑萎缩是BNS最稳定的MRI表现，但特异性有限；垂体及垂体柄萎缩亦较常见，不过需要结合内分泌功能解释，因为垂体高度存在年龄相关变异。其次，非胼胝体白质病变虽可见，但分布杂乱，难以构成有诊断价值的固定模式。相比之下，胼胝体压部信号异常可能是一个长期被忽视的影像学征象。研究人员认为，该征象之所以值得关注，不仅因为其在机构病例中得到多序列支持，还因为汇总分析显示其与更长病程存在方向一致的关系。再次，病例1所见DWI高信号和ADC降低通常提示细胞毒性水肿，这种模式常见于胼胝体细胞毒性病变（CLOCCs）、轻型脑炎/脑病伴可逆性压部病变（MERS）或梗死，但该例缺乏感染、发热、癫痫、低血糖、电解质紊乱或近期抗癫痫药物调整等常见诱因，且T2/FLAIR病灶持续6年，不符合经典可逆性压部病变的自然史。因此，作者倾向于认为，PNPLA6相关慢性轴索易损性可能使胼胝体压部在代谢性或毒性应激下更易发生损伤，并在慢性轴索退变基础上形成持续性MRI异常。最后，文章指出PNPLA6参与轴索完整性及磷脂稳态维持，其功能缺陷可能与器官磷酸酯诱导迟发性神经病的病理过程具有相似性，这也为压部易损性提供了生物学解释线索。
研究结论可译为：
总之，胼胝体压部信号异常似乎是Boucher–Neuh?user综合征中一种未被充分识别的MRI表现。具有此类病变的受试者往往病程更长，尽管这一趋势未达到统计学显著性，且可能部分受限于文献中单序列图像导致的可证实性不足。观察到的模式提示，压部易损性可能反映PNPLA6相关轴索损伤的累积效应；而弥散受限的单例发现则提示，在慢性轴索变性基础上，可能叠加间歇性细胞毒性损伤。上述发现目前均应视为假设生成性结果。未来仍需采用标准化、前瞻性、多序列MRI并结合纵向随访的大样本研究，以证实这些关联并阐明BNS胼胝体异常的时间演变过程。
