双酚S引起的神经行为障碍在斑马鱼大脑中表现为c-Jun的激活以及Nrf2和BDNF的异常调控

《Neurotoxicity Research》：Bisphenol S–Induced Neurobehavioral Impairment Is Characterized by c-Jun Activation and Distinct Dysregulation of Nrf2 and BDNF in the Zebrafish Brain

　　

摘要

双酚S（BPS）是广泛用于替代双酚A（BPA）的物质，它在消费品和水生环境中被越来越多地检测到，但其神经毒性潜力仍不完全清楚。基于我们先前的研究结果，即BPS会在斑马鱼中引发类似焦虑的行为和氧化损伤，本研究重点探讨了BPS介导的神经毒性的机制，主要关注应激激活的激酶信号传导、抗氧化防御以及神经营养因子的调节作用。成年斑马鱼被暴露在亚致死浓度的BPS（63.93 μM）环境中7天、14天和21天，之后进行神经行为学、生物化学、分子生物学和组织学分析。长期暴露于BPS会导致明显的类似焦虑的行为以及识别记忆缺陷，这从新水池潜水测试和新物体识别测试中的表现不佳中可以看出来。这些行为变化与氧化应激的增加有关，表现为脂质过氧化和蛋白质羰基化程度的上升，同时超氧化物歧化酶活性逐渐下降。BPS还会导致细胞内钙水平显著且呈时间依赖性地上升，表明细胞稳态被破坏。神经形态学评估显示，视顶盖的室周灰质区域存在明显的神经元丢失和萎缩，这与氧化损伤和兴奋性毒性损伤一致。在分子层面，西方印迹分析显示c-Jun N端激酶（JNK）通路被强烈激活，表现为磷酸化的c-Jun水平上升，同时Nrf2表达显著降低，说明抗氧化防御能力受到抑制。此外，长时间暴露后脑源性神经营养因子（BDNF）的表达也显著下降，表明神经营养支持和突触可塑性受损。综上所述，这些发现表明BPS通过多种机制引发神经行为紊乱，包括氧化应激、钙平衡失调、促凋亡的JNK信号传导激活、Nrf2介导的抗氧化活性抑制以及BDNF表达受阻。